Ce vaccin ne dispose pas encore d'une autorisation de mise sur le marché, mais un arrêté du 30 août 2018 du ministère des solidarités et de la santé autorise à titre dérogatoire son utilisation pour les professionnels se rendant dans une zone épidémique et pour les professionnels des établissements de santé susceptibles de prendre en charge un cas de maladie à virus Ebola en France. Les informations mentionnées ici proviennent de différentes sources et n'ont pas de valeur officielle.

Description

Vaccin expérimental contre le virus Ebola

Classe

Vivant

Forme et présentation

Le vaccin rVSV-ZEBOV est disponible sous forme d’ampoule injectable de 1 ml, conditionné en dose unique ou par 10.

Composition

1. Antigène

Le vaccin rVSV-ZEBOV est un vaccin vivant atténué recombinant. Il est constitué du virus de la stomatite vésiculaire (VSV), dans lequel le gène codant la glycoprotéine (GP) d'enveloppe a été enlevé et remplacé par le gène codant la glycoprotéine d'enveloppe de la souche de virus Ebola ZEBOV (virus Ebola souche Zaïre).

Le  VSV a été choisi comme vecteur pour le vaccin Ebola car, si la séroprévalence des anticorps anti-VSV est faible, voire nulle, dans la population humaine, l’inoculation de ce vecteur viral sous forme non modifiée peut induire rapidement des anticorps neutralisants anti-vecteur après une seule injection. Cela rend son utilisation ultérieure impossible.

Chaque dose de vaccin contient 2 x 107 pfu/ml de rVSV-ZEBOV (produits sur cellules Vero).

2. Excipients

  • Sérum-albumine humaine recombinante (2,5 mg/ml) ;
  • Trométhamine (TRIS, 10 mM).

Indications

Utilisation en cas de flambée épidémique de maladie à virus Ebola.

La vaccination sera mise en oeuvre selon la stratégie «en anneau», qui est une approche similaire à celle utilisée pour éradiquer la variole. La vaccination en anneau suit la trace de l’épidémie, en recrutant les individus exposés à un risque accru d’infection en raison de leurs liens avec un cas confirmé d’atteinte par le virus.

Lorsqu’un cas est confirmé en laboratoire, l’anneau est défini comme suit :  

  • Les contacts sont définis comme des individus qui, au cours des 21 derniers jours, ont vécu dans le même foyer que le malade ou ont reçu sa visite après l’apparition chez lui des symptômes de la maladie, ou encore se sont rendus chez le malade ou ont été en contact physique rapproché avec le corps, des liquides corporels ou du linge et des vêtements lui appartenant.
  • Les contacts de contacts sont définis comme les voisins, les membres de la famille ou ceux de la famille élargie jusqu’à la plus proche frontière géographique de l’ensemble des contacts, plus les membres des foyers auxquels appartiennent tous les contacts à haut risque qui ne vivent pas dans la même localité que le malade. 

L’anneau ne correspond pas nécessairement à une zone géographique, mais recense un réseau social d’individus et de lieux, pouvant inclure des logements et des lieux de travail plus éloignés, où le cas indicateur a passé du temps lorsqu’il était symptomatique, ou les ménages d’individus ayant été en contact avec lui pendant sa maladie ou après sa mort. D’après l’expérience acquise, chaque anneau devrait comprendre 150 personnes en moyenne.

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les personnes à prendre en considération pour la vaccination et recevoir une dose de vaccin sont les suivantes : 

  • les contacts et les contacts de contacts des cas confirmés de patients atteints de maladie à virus Ebola ; 
  • les agents de santé et les agents de première ligne locaux et internationaux, dans les zones touchées ; 
  • et les agents de santé et de première ligne dans les zones où il existe un risque d'expansion de la flambée épidémique.

Un avis du Haut Conseil de la santé publique daté du 29 juin et du 10 juillet 2018 définit les mesures préventives par la vaccination contre le virus Ebola des personnes susceptibles d'être en contact avec des patients à risque de transmission.

Posologie

Une dose vaccinale (supérieure ou égale à 2x10pfu).

Contre-indications

La vaccination par rVSV-ZEBOV ne doit pas réalisée dans les cas suivants :

  • hypersensibilité connue à l’un des composants du vaccin ;
  • antécédent d’hypersensibilité suite à une précédente administration de ce vaccin ;
  • femme enceinte ou allaitante ;
  • maladie fébrile aigüe sévère (fièvre élevée), la vaccination devra alors être différée.

Mises en garde et précautions d'emploi

1. Précautions d’emploi.

Des précautions particulières sont à prendre en cas de thrombocytopénie, troubles de la coagulation ou prise de traitement anticoagulant, du fait du risque de saignement induit par l’administration intra musculaire.

L’ARN du virus vaccinal a été rarement détecté dans les urines, la salive et les vésicules cutanées de sujets vaccinés. Cependant, les vaccinés doivent éviter d’exposer des individus à risque (immunodéprimés, femmes enceintes ou allaitantes, enfants de moins d’un an) à leur sang et fluides corporels, dans les 6 semaines après la vaccination. Enfin, les dons de sang ou de plasma doivent être évités jusqu’à 1 an post-vaccination.

2. Populations particulières

2.1. Sujets immunodéprimés 

Les données chez l’animal, notamment le singe immunodéprimé, ont montré une bonne protection et tolérance du vaccin (Geisbert et al., Plos Pathogens, 2008). 

En revanche sur le plan clinique, la réponse immunitaire chez les sujets immunodéprimés et notamment ceux infectés par le VIH est encore mal connue. Dans une étude de phase 2, chez 78 sujets infectés par le VIH, le taux de séroconversion a été inférieur à celui des sujets séronégatifs, bien que le faible nombre de patients inclus ne permette pas de conclure quant à la significativité statistique de cette différence (Kennedy et al, NEJM, 2017).

Dans d’autres populations immunodéprimées, il n’y a pas de données de sécurité disponibles. 

2.2. Sujets de plus de 65 ans.

Les données de sécurité et d’efficacité dans cette population n’ont pas été établies.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été menée, notamment sur l’administration concomitante d’antiviraux.

Il n’y a pas de données disponibles sur la co-administration du vaccin rVSV-ZEBOV avec d’autres vaccins. 

L’administration d’immunoglobulines, les transfusions sanguines ou plasmatiques dans les trois mois avant ou un mois après l’administration du vaccin peuvent interférer avec la réponse immune. De ce fait, leur administration concomitante doit être évitée.

Grossesse

Il n’existe pas de données disponibles chez les femmes enceintes.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Toute grossesse doit être évitée au cours des deux mois suivant la vaccination.

Les études de reprotoxicité chez l’animal n’ont pas révélé d’impact sur la fertilité.

Allaitement

Il n’existe pas de données disponibles chez les femmes allaitantes.

Effets indésirables

1. Dispositif de recueil et de suivi des effets indésirables

Un dispositif spécifique de recueil et de suivi renforcé des effets indésirables immédiats et retardés est mis en place par l’ANSM.

2. Données de tolérance

Les résultats de 8 essais cliniques de phase 1/1b, réalisés en Afrique, aux États-Unis et en Europe et de 7 autres essais de phase 2/3 encore en cours ont permis d’établir le profil de sécurité du vaccin rVSV-ZEBOV2. Au cours de ces essais, environ 16.000 sujets ont été vaccinés avec une dose supérieure ou égale à 2x107 pfu.

Les données de sécurité rapportées dans les essais cliniques menés avec le vaccin rVSV-ZEBOV permettent de conclure à un profil de sécurité rassurant. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont transitoires, de courte durée, d’intensité légère à modérée, et dose-dépendants (augmentation de leur fréquence et de leur intensité avec la dose). Ces effets indésirables sont principalement locaux (survenue dans les 24 heures ; durée médiane de 2 jours) à type de douleur au point d’injection (moins fréquemment un gonflement ou un érythème au point d’injection) mais aussi systémiques à type de céphalées, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, frissons, syndrome grippal et nausées (délai de survenue médian de 1 jour et durée médiane de 2 à 5 jours selon les effets indésirables).

Les effets indésirables du vaccin rVSV-ZBOV des 3 principales études sont détaillés ci-après.

  • Dans une étude dose-réponse de phase 1b vs placebo, incluant 512 participants dont 418 vaccinés, il a été rapporté une sensibilité locale (35,4%), des douleurs du bras (29,7 %), une rougeur (1,9 %), un gonflement (1,4 %), et plus rarement des céphalées, une fatigue, des myalgies, de la fièvre, des frissons et des douleurs articulaires.
  • Dans une étude de phase 2 contrôlée, randomisée évaluant la sécurité et l’efficacité de 2 vaccins contre placebo, incluant 1.500 sujets (dont 1.000 vaccinés et 500 dans le groupe témoin), un suivi sur 12 mois a objectivé des céphalées (31,9% dans le groupe rVSV-ZEBOV vs 25,1% dans le groupe Chad3-EBO-Z), des réactions au point d’injection (30,9 % vs 28,5 %), des douleurs musculaires (26,9 % vs 22,3 %), de la fièvre (30,5 % vs 23,9 %) et une fatigue (15,4% vs 14%). Des douleurs articulaires (5 %), des nausées et des éruptions cutanées (1,2 %) ont été rapportées moins fréquemment.
  • Dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert incluant 5.837 vaccinés selon une stratégie en anneau, il a été observé des céphalées (25,4 %), une fatigue (18,9 %), des arthralgies (17,9 %) et des douleurs musculaires (13,1 %). Quatre-vingts évènements indésirables graves ont été rapportés dont 2 ont été reliés de façon probable au vaccin rVSV-ZEBOV (une réaction fébrile et une anaphylaxie) et 1 troisième de façon possible (syndrome grippal).

Une arthrite post-vaccination (touchant notamment plusieurs articulations), d’intensité légère à modérée et non dose-dépendante, a été rapportée chez moins de 5 % des sujets vaccinés par rVSV-ZEBOV dans la majorité des études. L’arthrite était définie comme une diminution de la mobilité, une synovite ou un épanchement survenus entre J5 et J56 après la vaccination. Le délai de survenue médian de l’arthrite était de 12 jours (0 à 23 jours) et sa durée médiane était de 8 jours (2 à 47 jours). Dans la majorité des cas, l’évolution a été favorable en quelques semaines. Cependant, chez quelques sujets, l’arthrite a persisté (jusqu’à 6 mois post-vaccination chez un sujet) ou a récidivé. 

Dans une étude de phase 1b, des cas d’arthrite ont été rapportés chez 4,5 % (19/418) des sujets vaccinés avec un délai de survenue médian de 12 jours (extrêmes de 0 à 23 jours) et une durée médiane de 8 jours (extrêmes de 2 à 47 jours) versus 3,2 % dans le groupe placebo (délai de survenue médian de 15 jours et durée médiane de 47 jours). Parmi les 19 cas d’arthrite, 42,1 % (8/19 sujets) concernaient 2 articulations, 36,8 % (7/19) une seule articulation et 21,1 % (4/19 sujets) 3 articulations ou plus. Tous les cas rapportés ont guéri spontanément.

Dans une étude de phase 1, d’escalade de dose, incluant 115 participants en Suisse, 22% des sujets (11/51) ont présenté des arthralgies, d’intensité généralement légère (pas d’antécédents d’arthrite), dans les 11 jours suivant la vaccination (extrêmes de 9 à 13 jours). Deux articulations étaient touchées en moyenne, avec gonflement et mise en évidence à l’échographie d’une ténosynovite ou d’une bursite touchant au moins une articulation. L’arthrite a été confirmée chez 9 des 11 sujets (le diagnostic reposait notamment sur l’imagerie). La durée médiane était de 8 jours (extrêmes de 4 à 87 jours) avec amélioration de la douleur au bout d’une semaine. A 6 mois post-vaccination, l’arthrite avait guéri chez 10/11 sujets. Un sujet a présenté une arthrite persistante à 6 mois post-vaccination avec oedème des articulations périphériques.

Par ailleurs, 3 des 11 sujets ayant développé une arthrite ont également présenté une légère éruption maculopapuleuse, principalement sur les membres, entre 7 et 15 jours post-vaccination et d’une durée de 7 à 15 jours. L’éruption était associée à quelques vésicules sur les doigts et les orteils. L’analyse histologique d’une papule a révélé un infiltrat dermique T-lymphocytaire. Les lésions vésiculaires étaient évocatrices d’une dermatite sub-épidermique avec des kératocytes nécrotiques contenant de nombreux antigènes VSV (réplication locale). Chez ces 3 sujets, le génome de rVSV a été identifié par RT-PCR jusqu’à J17.

Une recherche des facteurs de risque d'arthrite a été réalisée dans une étude de phase 1 et une étude de phase 3 (données non publiées). Dans l’étude de phase 1, les auteurs n’ont pas identifié d’association entre l’arthrite et l’âge, le sexe, des antécédents d’arthralgie ou la virémie. Cependant, dans l’étude de phase 3 incluant 1193 participants, il a été montré une association entre des antécédents d’arthrite, le sexe féminin et le risque de développer une arthrite post-vaccination (données non publiées). 

Par ailleurs, des manifestations cutanées (dermatite, éruptions maculaire, maculopapuleuse, purpurique, pétéchiale, vascularite cutanée, …) et des événements muqueux (ulcères buccaux) d’intensité légère à modérée, de courte durée et non dose-dépendants ont été rapportés dans plusieurs études.

Dans une étude de phase 1b, ce type d’événement indésirable a été rapporté chez 5,7% des sujets vaccinés (8,5% à la dose de 2 x 107 pfu/ml) avec un délai de survenue médian de 9 jours [extrêmes de moins de 24 heures à 41 jours] et une durée médiane de 7 jours [extrêmes de 1 à 32 jours]. L’évaluation a été favorable dans tous les cas. Une éruption pétéchiale et 2 éruptions purpuriques prurigineuses (l’une généralisée et associée à une arthrite et l’autre localisée aux extrémités inférieures) d’évolution favorable ont été rapportées. Pour 2 sujets, la biopsie a mis en évidence une inflammation périvasculaire lymphohystiocytaire.

Dans une étude de phase 1 randomisée versus placebo, 3 sujets ont présenté une légère éruption maculopapuleuse principalement sur les membres, associée à une arthrite, 7 à 15 jours post-vaccination. L’éruption était associée à quelques vésicules sur les doigts et les orteils. L’analyse histologique d’une papule a révélé un infiltrat dermique T-lymphocytaire. Les lésions vésiculaires étaient évocatrices d’une dermatite sub-épidermique avec des kératocytes nécrotiques contenant de nombreux antigènes VSV (réplication locale). Chez les 3 sujets, le génome de rVSV a été identifié par RT-PCR jusqu’à J17.

Pharmacodynamie

1. Généralités et mode d'action

Le vaccin rVSV-ZEBOV a été administré à plus de 16.000 personnes dans 8 essais cliniques de phase 1 et dans 7 essais cliniques de phases 2-3. D’autres études sont actuellement en cours.

Le vaccin rVSV-ZEBOV induit une réponse interféron rapide et importante avec une production marquée de la protéine IP 10 (interferon-γ--inducible protein 10), elle-même corrélée à la production d’anticorps anti-glycoprotéine (GP) d’enveloppe. L'induction d’une réponse interféron importante pourrait rendre compte de l’effet bénéfique du vaccin en post-exposition précoce, avant même qu’une réponse adaptative protectrice ait pu être mise en place. Une étude réalisée avec la souche issue de l’épidémie récente en Afrique de l'ouest a montré qu’une vaccination effectuée jusqu’à 7 jours après l'exposition pouvait s’avérer protectrice.

Les études in vitro ont montré que la cinétique de réplication du vaccin rVSV-ZEBOV est significativement plus rapide que celle du virus sauvage. Les interférences avec la réplication du virus sauvage via la compétition pour le récepteur ou pour des ressources intracellulaires pourraient dès lors constituer un rationnel pour son utilisation en post-exposition. 

Des résultats récents montrent qu’il y a une forte corrélation entre la production d’anticorps spécifiques anti-Ebola et la survie après infection et que cette réponse anticorps est importante, notamment chez les patients asymptomatiques.

Les résultats obtenus après vaccination avec le vaccin rVSV-ZEBOV semblent confirmer l’importance de la réponse anticorps et mettent en évidence le rôle probable de la réponse T CD4+ dans la maturation de ceux-ci. 

Les informations sur la durée de la protection conférée parce vaccin en phase clinique sont limitées. il existe une incertitude quant à la protection croisée de ce vaccin contre les différentes espèces de virus Ebola.

Au total, le vaccin rVSV-ZEBOV induit une réponse immunitaire protectrice précoce contre le virus Ebola souche Zaïre reposant sur la production d’anticorps neutralisants et peut-être également un effet sur l’immunité innée à la phase très précoce. Cette réponse est pour l’instant mal connue aux âges extrêmes de la vie (ce qui ne pose pas de problème si on envisage la vaccination de personnels soignants) mais également chez les personnes immunodéprimées et notamment celles infectés par le VIH. Le rôle de la réponse T CD4+ sur la réponse anticorps induite par le vaccin dans un modèle de primates non humains et le plus faible taux de séroconversion des sujets infectés par le VIH dans l’essai de phase 2 incitent à étudier plus en détails la réponse immunitaire post-vaccinale des soignants infectés par le VIH souhaitant recevoir ce vaccin.

2. Données d'efficacité en population : étude « Ebola ça suffit »

En 2015, une étude de phase 3 randomisée, sans insu, en cluster, menée en Guinée et en Sierra Leone, intitulée « Ebola ça suffit», a évalué l’efficacité du vaccin rVSV-ZEBOV en administration IM unique (2*107 PFU) dans le cadre de la stratégie en anneau. Cette étude a été conduite en multi-partenariat (OMS, ministère de la santé guinéen, MSF, et autres partenaires internationaux). 

Après confirmation d’un cas (cas index) de MVE (maladie à virus Ebola), un cluster correspond à tous les contacts et les contacts des contacts. Les contacts sont définis comme des individus qui ont vécu dans le même foyer que le malade ou ont reçu sa visite après l’apparition de symptômes de la maladie ou qui ont été en contact physique avec le corps, des liquides corporels ou du linge lui appartenant. Les contacts de contacts sont définis comme les voisins, les membres de la famille proche et ceux de la famille élargie. 

Dans cette étude, 98 clusters ont été inclus : 4.539 contacts et contacts de contacts (51 clusters) ont été randomisés dans le groupe vaccination immédiate et 4.557 contacts et contacts de contacts (47 clusters) ont été randomisés dans le groupe vaccination retardée (21 jours après randomisation). L’objectif primaire était d’évaluer l'efficacité clinique contre la MVE en comparant vaccination immédiate versus retardée, parmi les sujets éligibles à la vaccination. Au final, 2.119 sujets ont été vaccinés immédiatement et 2.041 ont été vaccinés 21 jours après la randomisation.

Pour cette étude comparant tous les vaccinés dans le groupe vaccination immédiate vs tous les éligibles dans le groupe vaccination retardée, aucun cas de MVE n’est survenu dans le groupe vaccination immédiate dans les 10 jours ou plus après la vaccination, alors que 16 cas (provenant de 7 clusters) sont survenus, dans le groupe vaccination retardée. L’efficacité vaccinale était de 100 % (IC95% de 68,9-100). 

Après cette étude, à la suite de l’identification d’une nouvelle chaîne de transmission de virus Ebola en zone forestière en Guinée, en mars 2016, 4 anneaux de 1.510 personnes ont été vaccinés. Parmi ceux-ci, 303 étaient des enfants (6-17 ans) et 307 étaient des professionnels exposés. Aucun cas de MVE n’a été observé (données OMS). 

Concernant les populations particulières, notamment les femmes enceintes et allaitantes, peu de données sont disponibles. 

Chez les sujets infectés par le VIH, une sous-étude de phase 2 a été réalisée chez 22 personnes. En post-vaccination, 1 sujet a présenté un événement indésirable grave. Une autre étude de phase 2 incluant des sujets VIH+ est en cours au Canada, au Burkina Faso et au Sénégal.

3. Données en post-exposition

Peu de données sont disponibles sur la vaccination en post-exposition : sept sujets ont reçu une dose en post-exposition et aucun n’a présenté de signes d’infection ou de MVE. Trois cas ont fait l’objet de publications : un cas à la suite d’un accident de laboratoire et deux expositions potentielles sur peau lésée à la suite d’une piqure par une aiguille. 

Le 1er cas était une exposition accidentelle, dans un laboratoire de recherche en Allemagne, en 2009, suite à une piqûre avec une aiguille contenant du ZEBOV (1.4x108 copies/ml mesuré par RT-PCR après exposition). Dans les 48 heures après l’exposition, une dose de 5x107 pfu/ml de vaccin a été administrée. Le patient a été hospitalisé en isolement avec surveillance clinique et biologique pendant 21 jours. Une fièvre est survenue dans les 12h après la vaccination. Une faible virémie a été détectée par RT-PCR pour la nucléoprotéine du VSV et la GP vaccinale du virus Ebola, mais la recherche spécifique du gène L de ZEBOV (qui code la polymérase du virus Ebola) est restée négative, traduisant une faible virémie du rVSV et une absence de réplication de ZEBOV. La fièvre a disparu à la fin de la 3ème journée et les tests PCR sont restés négatifs les jours suivants.

Le 2ème cas ayant fait l’objet d’une publication était une exposition potentielle sur peau lésée, en 2014, dans un centre de soins au Sierra Leone. Le médecin s’est piqué avec une aiguille initialement plantée dans un flacon de perfusion, au moment où il l’a déposée dans le collecteur à aiguilles. Celle-ci a transpercé les deux gants et a causé un saignement du doigt. Même si les gants ne paraissaient pas souillés, ils avaient été en contact avec un malade hautement virémique. Dans les 48 heures après l’exposition, une dose > 1x108 pfu/ml de vaccin a été administrée. Après rapatriement en urgence, le patient a présenté une fièvre dans les 12 heures après la vaccination, ainsi que des nausées, des myalgies, des arthralgies et des frissons qui ont disparu au cours des 3 à 5 jours suivants. Les résultats de RT-PCR ont été transitoirement positifs pour la nucléoprotéine du VSV et la GP vaccinale du virus Ebola, mais négatifs pour la protéine VP40 du virus Ebola sauvage. De plus, le sujet a développé des anticorps spécifiques vis-à-vis de la GP présente dans le vaccin et non de la protéine VP40 du virus sauvage.

Le 3ème cas, survenu en 2014 au Libéria, concernait également un médecin avec exposition potentielle sur peau lésée. Celle-ci s’est piquée avec une aiguille non usagée ayant transpercé ses deux gants qui avaient été préalablement en contact avec la peau d’un malade à MVE confirmée. Après rapatriement en urgence, elle a reçu dans les 48 heures suivant l’exposition une dose supérieure à 1x108 pfu/ml de vaccin ; le lendemain de la vaccination, elle a présenté une fièvre qui a disparu dans les 24 heures. L’absence d’infection par le virus sauvage a été démontrée par la négativité d’un test PCR spécifique du gène L de ZEBOV. En revanche le test PCR dirigé contre la protéine vaccinale GP de ZEBOV est resté positif pendant 5 jours.

Conservation

- 60° C ou à une température inférieure.

Après décongélation, il peut être conservé entre 2 et 8 °C pendant 27 jours au maximum et à 25 °C pendant 15 minutes.

Une fois décongelé, le vaccin doit être utilisé le plus tôt possible.