ZABDENO

Pharmacodynamie

Classe pharmacothérapeutique : vaccin, autres vaccins viraux

Code ATC : J07BX02.

Mécanisme d’action

Zabdeno est un vaccin monovalent composé d’un seul vaccin utilisant comme vecteur l’adénovirus humain type 26 recombinant, inapte à la réplication, qui code la GP du variant Mayinga de l’Ebolavirus Zaïre (EBOV). La GP d’EBOV codée par Zabdeno présente une homologie de 100 % avec celle codée par Mvabea. Après l’administration, la GP d’EBOV est exprimée localement et induit une réponse immunitaire.

Efficacité

En l’absence de données d’efficacité issues d’études cliniques, l’efficacité du schéma de primovaccination en 2 doses a été évaluée via des études d’infection expérimentale chez des primates non humains (PNH, macaques cynomolgus, Macaca fascicularis), le modèle animal le plus pertinent pour la maladie EBOV. Le schéma de primovaccination en 2 doses administrées à 8 semaines d’intervalle avait un effet protecteur dès la première dose de 2 x 109 PV de Zabdeno, en association avec 1 x 108 U.Inf. de Mvabea, dans un modèle d'infection létale chez le PNH, par administration intramusculaire d'une dose létale de la souche Kikwit Ebov. Les réponses immunitaires humorales, telles que mesurées par le taux d’anticorps de liaison à la GP d’EBOV, étaient fortement corrélées à la survie chez les PNH. La comparaison des concentrations en anticorps de liaison à la GP d’EBOV (« immunobridging ») a permis de prédire un effet protecteur chez l’Homme.

Immunogénicité clinique

En l’absence de données d’efficacité provenant d’études cliniques, l’effet protecteur du vaccin a été établi à partir des données d’immunogénicité. Les données issues de 5 études cliniques menées en Europe, aux États-Unis, et en Afrique chez 764 adultes âgés de 18 à 50 ans, qui avaient reçu le schéma de primovaccination en 2 doses à 8 semaines d’intervalle, ont été utilisées dans cette analyse. Les anticorps de liaison anti-GP d’EBOV ont été corrélés à un effet protecteur contre une infection létale par le virus Ebola de progression rapide chez les primates non humains. Les réponses immunitaires humaines mesurées 21 jours après la dose 2 ont été associées à une augmentation de la probabilité de survie prédite de 0 % (c.-à-d. létale) à 53,4 % (IC à 98,68 % : 33,8 % ; 70,9 %) en utilisant le modèle animal. D’après cette analyse, un effet protecteur du schéma de vaccination par Zabdeno, Mvabea contre la maladie à EBOV est prévisible chez l’homme. Bien que le lien entre le titre d’anticorps et la survie ait été étudié uniquement chez le PNH adulte, l’« immunobridging » réalisé sur des sujets pédiatriques, des sujets âgés et des sujets infectés par le VIH suggère que les effets protecteurs potentiels chez ces populations correspondent à ceux estimés chez les adultes.

Immunogénicité

Les données d’immunogénicité sont présentées pour un total de 842 adultes et 509 enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant reçu le schéma de primovaccination en 2 doses dans le cadre d’études cliniques de phase II et III : étude EBL2001 au Royaume-Uni et en France, études EBL3002 et EBL3003 aux États-Unis, étude EBL2002 en Ouganda, au Kenya, au Burkina Faso et en Côte d’Ivoire, et étude EBL3001 au Sierra Leone. Les concentrations en anticorps de liaison spécifiques à la GP d’EBOV ont été mesurées environ 3 semaines après la fin du schéma de primovaccination en 2 doses. Elles sont présentées sous forme de moyennes géométriques des concentrations (MGC).

Données d’immunogénicité chez les adultes après le schéma de primovaccination en 2 doses

La réponse immunitaire au schéma de primovaccination en 2 doses administrées à 8 semaines d’intervalle, a été évaluée dans 5 études de phase II et III menées en Europe, en Afrique et aux États- Unis (voir Tableau 3). Dans toutes les études, 98 % à 100 % des participants de l’étude ont développé une réponse en anticorps de liaison à la GP d’EBOV, définie comme une augmentation de plus de 2,5 fois la concentration en anticorps de liaison par rapport à la valeur de base.

Tableau 3 : Réponses en anticorps de liaison spécifiques à la GP d’EBOV au schéma de vaccination en 2 doses (à 8 semaines d’intervalle) par Zabdeno, Mvabea chez les adultes : MGC UE/mL (IC à 95 %)

Données présentées pour les participants vaccinés ayant reçu le schéma de vaccination en 2 doses dans la population d’analyse Per Protocole.

UE = Unités ELISA
IC = Intervalle de Confiance
N = Nombre de participants avec des données
LIDQ = Limite inférieure de quantification

Au cours de ces études, l’intervalle entre les doses était de 8 semaines +/-3 jours. Bien que l’immunogénicité des schémas vaccinaux avec un intervalle plus long entre les doses, allant jusqu’à 69 semaines (483 jours), ait été similaire, les schémas vaccinaux avec un intervalle de 4 semaines étaient moins immunogènes.

Après le schéma de primovaccination en 2 doses à 8 semaines d’intervalle, des MGC (IC à 95 %) de 5 283 UE/mL (4 094 ; 6 817) ont été observées chez les adultes infectés par le VIH sous traitement antirétroviral, avec des lymphocytes CD4+ > 350 cellules/microlitre, sans aucun signe d’immunosuppression (N = 59).

Données d’immunogénicité chez les enfants après le schéma de primovaccination en 2 doses

La réponse immunitaire au schéma de primovaccination en 2 doses administrées à 8 semaines d’intervalle, a été évaluée chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) dans deux études menées en Afrique (voir Tableau 4). Dans les deux études, 98 % à 100 % des participants de l’étude ont développé une réponse en anticorps de liaison à la GP d’EBOV. Les réponses immunitaires chez les enfants étaient supérieures à celles observées chez les adultes dans les mêmes études.

Tableau 4 : Réponses en anticorps de liaison spécifiques à la GP d’EBOV au schéma de vaccination en 2 doses (à 8 semaines d’intervalle) par Zabdeno, Mvabea chez les enfants âgés de 1 à 17 ans : MGC UE/mL (IC à 95 %)

Données présentées pour les participants vaccinés ayant reçu le schéma de vaccination en 2 doses dans la population d’analyse Per Protocole.

UE = Unités ELISA
IC = Intervalle de Confiance
N = Nombre de participants avec des données
LIDQ = Limite inférieure de quantification

Données d’immunogénicité chez les adultes après la vaccination de rappel par Zabdeno

La réponse immunitaire à une vaccination de rappel par Zabdeno administrée 1 ou 2 ans après le schéma de primovaccination a été évaluée dans 2 études cliniques (voir Tableau 5). La vaccination de rappel a provoqué l’activation rapide d’une réponse anamnestique, avec, dans les 7 jours, une augmentation des concentrations en anticorps par un facteur de 40 à 56. L’amplitude de la réponse en termes d’augmentation et de MGC post-rappel était similaire, quel que soit le délai depuis la primovaccination (1 ou 2 ans).

Tableau 5 : Réponses en anticorps de liaison spécifiques à la GP d’EBOV à la vaccination de rappel par Zabdeno chez les adultes : MGC UE/mL (IC à 95%)

a : Vaccination de rappel administrée 1 an après la primovaccination
b : Vaccination de rappel administrée 2 ans après la primovaccination.

Données présentées pour les participants vaccinés ayant reçu la vaccination de rappel dans la population d’analyse Per Protocole.

UE = Unités ELISA
IC = Intervalle de Confiance
N = Nombre de participants avec des données.

Persistance à long terme des anticorps chez les adultes

Trois semaines après l’administration du schéma de primovaccination en 2 doses, la réponse immunitaire (MGC) atteint un pic (« A » dans la figure 1 ci-dessous). Une fois le pic atteint, la réponse diminue sur 6 mois puis reste stable au moins 1 an après la dose 1 (Tableau 3). D’après les données obtenues chez 43 adultes dans l’étude EBL3001, la réponse reste également stable deux ans après la dose 1 (dernier point temporel disponible) (« B » dans la figure 1 ci-dessous). Après l’administration d’une dose de rappel de Zabdeno, une réponse anamnestique rapide est observée dans les 7 jours. Les concentrations en anticorps de liaison les plus élevées sont observées 21 jours après la dose de rappel (« C » dans la figure 1 ci-dessous), suivies par une baisse des concentrations en anticorps. Un an après la dose de rappel, les MGC étaient supérieures à leur niveau avant l’administration de la dose de rappel (« D » dans la figure 1 ci-dessous).

Figure 1 : Réponses en anticorps de liaison spécifiques à la GP d’EBOV après le schéma de vaccination en 2 doses par Zabdeno, Mvabea et la vaccination de rappel par Zabdeno 2 ans après le schéma de primovaccination chez les adultes dans l’étude EBL3001a ; MGC (IC à 95 %)

a L'analyse est basée sur la population d'analyse Per Protocole
Les barres d’erreurs représentent la Moyenne Géométrique des Concentrations et son intervalle de confiance à 95 %.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Zabdeno en prévention de la maladie à virus Ebola dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir la rubrique « Posologie » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce vaccin. Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes sur ce vaccin. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les résultats des études de toxicologie conduites en administrations répétées, des études de tolérance locale, et d’une étude de la toxicité de la reproduction, réalisée chez le lapin.

Études de toxicité (en administrations répétées) incluant la tolérance locale

Différents schémas de vaccination par Zabdeno et Mvabea ont été bien tolérés chez le lapin, recevant la dose humaine de vaccin par voie intramusculaire. Les effets liés au vaccin (se traduisant par des modifications de nature inflammatoire au site d’injection, des augmentations des taux de fibrinogène, de protéine C réactive et de globuline ainsi que par des observations microscopiques d’augmentations de la cellularité lymphoïde et/ou des centres germinatifs dans les ganglions lymphatiques drainants et la rate) se sont résolus 2 semaines après la dernière vaccination, et reflètent une réponse physiologique normale associée à la vaccination. Aucun des effets notés n’a été considéré comme délétère.

Toxicité sur la fertilité/reproduction et le développement

Des études de biodistribution menées chez le lapin n’ont pas montré une distribution du vecteur Ad26 dans les gonades des animaux (testicules, ovaires) après injection par voie intramusculaire.

Les études de toxicité en administrations répétées, conduites avec différents schémas de vaccination par Zabdeno et Mvabea, n’ont pas révélé d’effet sur les organes sexuels mâles, qui serait susceptible d’altérer la fertilité masculine. En outre, les études de toxicité de la reproduction n’ont pas révélé de signe d’altération de la fertilité féminine.

Dans une étude de toxicité de la reproduction, les schémas de vaccination par Zabdeno et Mvabea n’ont pas induit de toxicité maternelle ou de toxicité du développement des nouveaux-nés, à la suite de la vaccination des femelles avant accouplement et pendant la période de gestation. Dans cette étude, les schémas de vaccination ont induit des titres d’anticorps maternels spécifiques à la GP d’EBOV, qui ont été transmis au fœtus.