QDENGA

Pharmacodynamie

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, vaccins viraux.

Code ATC : J07BX04.

1. Mécanisme d’action

Qdenga contient des virus vivants atténués de la dengue. Le principal mécanisme d’action de Qdenga consiste à se répliquer localement et à susciter des réponses immunitaires humorales et cellulaires contre les quatre sérotypes du virus de la dengue.

2. Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Qdenga a été évaluée dans l’étude DEN-301, une étude pivot de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée dans 5 pays d’Amérique latine (Brésil, Colombie, République dominicaine, Nicaragua, Panama) et 3 pays d’Asie (Sri Lanka, Thaïlande, Philippines). Un total de 20 099 enfants âgés de 4 à 16 ans ont été randomisés (rapport de 2:1) pour recevoir Qdenga ou le placebo, indépendamment d’une infection antérieure par la dengue.

L’efficacité a été évaluée en utilisant la surveillance active pendant toute la durée de l’étude. Tout sujet présentant une maladie fébrile (définie comme une fièvre ≥ 38 °C pendant 2 jours sur 3 jours consécutifs) a dû se rendre au centre d’étude pour une évaluation de la fièvre due à la dengue par l’investigateur. Cette exigence a été rappelée aux sujets/tuteurs au moins une fois par semaine pour maximiser la détection de tous les cas symptomatiques de dengue confirmée par virologie (VCD, virologically confirmed dengue). Les épisodes fébriles ont été confirmés par un test RT-PCR quantitatif validé, afin de détecter les sérotypes spécifiques de la dengue.

Données d’efficacité clinique pour les sujets âgés de 4 à 16 ans

Les résultats d’efficacité du vaccin (VE, vaccine efficacy), selon le critère d’évaluation principal (fièvre associée à la VCD survenant de 30 jours à 12 mois après la deuxième vaccination) sont présentés dans le Tableau 2. L’âge moyen de la population per protocole de l’essai était de 9,6 ans (écart-type de 3,5 ans) avec 12,7 % des sujets dans la tranche d’âge 4 - 5 ans, 55,2 % dans la tranche d’âge 6 - 11 ans et 32,1 % dans la tranche d’âge 12 - 16 ans. Sur ceux-ci, 46,5 % étaient en Asie et 53,5 % étaient en Amérique latine, 49,5 % étaient de sexe féminin et 50,5 % étaient de sexe masculin. Le statut sérologique de la dengue à l’inclusion (avant la première injection) a été évalué chez tous les sujets par un test de microneutralisation (TMN50) pour permettre l’évaluation de l’efficacité du vaccin (VE) en fonction du statut sérologique de référence. Le taux de séronégativité de la dengue de référence pour l’ensemble de la population per protocole était de 27,7 %.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la VCD causée par tout sérotype, de 30 jours à 12 mois après la deuxième vaccination dans l’étude DEN-301 (ensemble per protocole) ^a

IC : intervalle de confiance ;
n : nombre de sujets présentant une fiévre ;
VCD : dengue confirmée par virologie (virologically confirmed dengue) ;
a : l’analyse principale des données d’efficacité se basait sur la population per protocole, qui comprenait tous les sujets randomisés n’ayant pas présenté de déviations majeures du protocole, y compris ceux ne recevant pas les deux doses de la bonne affectation de Qdenga ou le placebo ;
b : nombre de sujets évalués.

Les résultats de VE selon les critères d’évaluation secondaires, la prévention de l’hospitalisation due à une fièvre associée à la VCD, la prévention de la fièvre associée à la VCD par statut sérologique, par sérotype et prévention de la fièvre associée à la VCD sévère, sont présentés dans le Tableau 3. Pour la fièvre associée à la VCD sévère, deux types de critères d’évaluation ont été pris en compte : cas de VCD cliniquement sévères et cas de VCD, qui satisfont aux critères de la dengue hémorragique (DH) de l’OMS de 1997. Les critères utilisés dans l’essai DEN-301 pour l’évaluation de la gravité de la VCD par un « Comité indépendant de détermination de la gravité de cas de dengue » (DCAC, Dengue Case severity Adjudication Committee) étaient basés sur les directives de l’OMS de 2009. Le DCAC a évalué tous les cas d’hospitalisation due à la VCD en utilisant les critères prédéfinis qui comprenaient une évaluation des anomalies de saignement, de la fuite plasmatique, de la fonction hépatique, de la fonction rénale, de la fonction cardiaque, du système nerveux central et le choc. Dans l'essai DEN- 301, les cas de VCD répondant aux critères de l’OMS de 1997 pour la DH ont été identifiés à l’aide d’un algorithme programmé, c.-à-d., sans appliquer d’évaluation médicale. En règle générale, les critères incluaient la présence de fièvre durant 2 à 7 jours, les tendances hémorragiques, la thrombocytopénie et des signes de fuite plasmatique.

Tableau 3 : Efficacité du vaccin dans la prévention de l’hospitalisation due à une fièvre associée à la VCD, la fièvre associée à la VCD par sérotype de dengue, la fièvre associée à la VCD selon le statut sérologique de la dengue à l’inclusion, et des formes sévères de la dengue, de 30 jours à 18 mois après la deuxième vaccination dans l’étude DEN-301 (population per protocole).

VE : efficacité du vaccin (vaccine efficacy) ;
IC : intervalle de confiance ;
n : nombre de sujets ;
VCD : dengue confirmée par virologie (virologically confirmed dengue) ;
DENV : sérotype du virus de la dengue ;
a : Nombre de sujets évalués ;
b : Principal critére d’évaluation secondaire ;
c : La plupart des cas observés sont dus au DENV-2 (0 cas dans le bras Qdenga et 46 cas dans le bras placebo)
d : Valeur p < 0,001.

Une apparition précoce de la protection a été observée entre la première et la deuxième injection avec une VE exploratoire de 81,1 % (IC à 95 % : 64,1 % ; 90,0 %) contre la fièvre associée à la VCD causée par tous les sérotypes confondus.

Protection à long terme

Dans l’étude DEN-301, plusieurs analyses exploratoires ont été menées pour estimer la protection à long terme de la première dose à 4,5 ans après la deuxième dose (Tableau 4).

Tableau 4 : Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la VCD et des hospitalisations totales, en fonction du statut sérologique à l’inclusion pour la dengue, et contre les sérotypes individuels en fonction du statut sérologique à l’inclusion, de la première dose à 54 mois après la deuxième dose dans l’étude DEN-301 (population de sécurité d’emploi).

VE : efficacité du vaccin (vaccine efficacy) ;
IC : intervalle de confiance ;
VCD : dengue confirmée par virologie (virologically confirmed dengue) ;
n : nombre total de sujets ;
N : nombre total de sujets évalués ;
NF : non fourni ;
a : analyses exploratoires : l’étude n’a pas été conc?ue pour démontrer une différence entre le groupe vaccin et le groupe placebo ;
b : approximation à l’aide d’un IC unilatéral à 95% ;
c : l’estimation de la VE n’est pas fournie car moins de 6 cas ont été observés pour le TVD et le placebo.

En outre, la VE dans la prévention de la DH causée par tout sérotype était de 70,0 % (IC à 95 % : 31,5 % ; 86,9 %) et dans la prévention des cas cliniquement sévères de la VCD causée par tout sérotype était de 70,2 % (IC à 95 % : -24,7 % ; 92,9 %).

Dans l’analyse d’une année sur l’autre jusqu’à quatre ans et demi après la deuxième dose, la VE dans la prévention de la VCD a été démontrée pour les quatre sérotypes chez les sujets séropositifs pour la dengue à l’inclusion. Chez les sujets séronégatifs à l’inclusion, la VE a été démontrée pour DENV-1 et DENV-2, mais non suggérée pour DENV-3 et n’a pas pu être démontrée pour DENV-4 en raison d’une plus faible incidence de cas (Tableau 5).

Tableau 5 : Efficacité du vaccin dans la prévention de la fiévre associée à la VCD et de l’hospitalisation globale et en fonction du statut sérologique pour la dengue à l’inclusion, par intervalles annuels de 30 jours aprés la deuxiéme dose dans l’étude DEN-301 (population per protocole).

VE : efficacité du vaccin (vaccine efficacy) ;
IC : intervalle de confiance ;
VCD : dengue confirmée par virologie (virologically confirmed dengue) ;
NF : non fourni ;
N : nombre total de sujets dans l’étude par groupe d’analyse ;
a le nombre de sujets évalués chaque année est différent ;
b : l’année 1 fait référence à 11 mois à compter 30 jours aprés la deuxiéme dose ;
c : l’année 2 fait référence à la période allant de 13 à 24 mois aprés la deuxiéme dose ;
d : d’année 3 fait référence à la période allant de 25 à 36 mois aprés la deuxiéme dose ;
e : l’année 4 fait référence à la période allant de 37 à 48 mois aprés la deuxiéme dose :
f : l’estimation de la VE n’est pas fournie car moins de 6 cas ont été observés pour le TVD et le placebo.

Efficacité clinique pour les sujets à partir de 17 ans

Aucune étude d’efficacité clinique n’a été menée chez les sujets à partir de 17 ans. L’efficacité de Qdenga chez les sujets à partir de 17 ans est déduite de l’efficacité clinique chez les sujets âgés de 4 à 16 ans par extrapolation des données d’immunogénicité (voir ci-dessous).

Immunogénicité

En l’absence de corrélats de protection pour la dengue, la pertinence clinique des données d’immunogénicité n’est pas encore complètement établie.

Données d’immunogénicité pour les sujets âgés de 4 à 16 ans dans les zones endémiques

Les MGT en fonction du statut sérologique pour la dengue à l’inclusion chez les sujets âgés de 4 à 16 ans de l’étude DEN-301 sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Immunogénicité en fonction du statut sérologique pour la dengue à l’inclusion dans l’étude DEN-301 (ensemble per protocole pour l’analyse de l’immunogénicité) ^a

N : nombre de sujets évalués ;
DENV : virus de la dengue ;
MGT : moyenne géométrique du titre ;
IC : intervalle de confiance ;
NE : non estimé ;
a : le sous-groupe d’immunogénicité était un sous-groupe de sujets sélectionnés de fac?on aléatoire et l’ensemble per protocole pour l’analyse de l’immunogénicité correspondait au groupe de sujets de ce sous-groupe, qui appartenait également à la population per protocole ;
* : pour DENV-2 et DENV-3 : N = 1 815 ;
** : tous les sujets avaient des valeurs MGT inférieures à la LID (Limite Inférieure de Détection) (10) et ont par conséquent été rapportés comme 5 sans valeurs d’IC.

Données d’immunogénicité pour les sujets âgés de 18 à 60 ans dans les zones non endémiques

L’immunogénicité de Qdenga chez les adultes âgés de 18 à 60 ans a été évaluée dans DEN-304, une étude de phase 3 en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée dans un pays non endémique (États-Unis). Les MGT après la dose 2 sont présentées dans le Tableau 7.

Tableau 7 : MGT pour les anticorps neutralisants de la dengue dans l’étude DEN-304 (ensemble per protocole)

N : nombre de sujets évalués ;
DENV : virus de la dengue ;
MGT : moyenne géométrique du titre ;
IC : intervalle de confiance ;
NE : non estimé ;
* : données groupées du vaccin tétravalent contre la dengue, lots 1, 2 et 3 ;
** : tous les sujets avaient des valeurs MGT inférieures à la LID (10) et ont par conséquent été rapportés comme 5 sans valeurs d’IC.

L’extrapolation des données d’efficacité est fondée sur les données d’immunogénicité et les résultats d’une analyse de non-infériorité, comparant les MGT post-vaccinales dans les populations séronégatives pour la dengue à l’inclusion des études DEN-301 et DEN-304 (Tableau 8). La protection contre la dengue est attendue chez les adultes bien que l’efficacité actuelle par rapport à celle observée chez les enfants et les adolescents soit inconnue.

Tableau 8 : Rapports des MGT entre les sujets séronégatifs pour la dengue à l’inclusion dans les études DEN-301 (4 à 16 ans) et DEN-304 (18 à 60 ans) (population per protocole pour l’analyse de l’immunogénicité)

DENV : virus de la dengue ;
MGT : moyenne géométrique du titre ;
IC : intervalle de confiance ;
m : mois ;
* non-infériorité : limite supérieure de l’IC à 95 % inférieure à 2,0.

Persistance à long terme des anticorps.

La persistance à long terme des anticorps neutralisants a été démontrée dans l’étude DEN-301, dont les titres restent bien au-dessus des taux avant la vaccination pour les quatre sérotypes, jusqu’à 51 mois après la première dose.

Conservation

Durée de conservation : 18 mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). 

Ne pas congeler. 

À conserver dans l’emballage d’origine.

Après reconstitution avec le solvant fourni, Qdenga doit être utilisé immédiatement.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, Qdenga doit être utilisé dans les 2 heures.

Les stabilités chimique et physique en cours d’utilisation ont été démontrées pendant 2 heures à température ambiante (jusqu’à 32,5 °C) à partir de la reconstitution du flacon de vaccin. Après cette période, le vaccin doit être jeté. 

Ne pas le remettre au réfrigérateur.

D’un point de vue microbiologique, Qdenga doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Manipulation

Instructions pour la reconstitution du vaccin avec le solvant présenté en flacon

Qdenga est un vaccin à deux composants comprenant un flacon contenant le vaccin lyophilisé et un flacon contenant le solvant. Le vaccin lyophilisé doit être reconstitué avec le solvant avant l’administration.

Utilisez uniquement des seringues stériles pour la reconstitution et l’injection de Qdenga. Qdenga ne doit pas être mélangé à d’autres vaccins dans la même seringue..

Pour reconstituer Qdenga, utilisez uniquement le solvant (solution de chlorure de sodium à 0,22 %) fourni avec le vaccin car il est dépourvu d’agent de conservation et d’autres substances antivirales. Le contact avec des agents de conservation, des antiseptiques, des détergents et d’autres substances antivirales doit être évité, car ils peuvent désactiver le vaccin.

Sortez les flacons de vaccin et de solvant du réfrigérateur et placez-les à température ambiante pendant environ 15 minutes.

• Retirez les capuchons des deux flacons et nettoyez la surface des bouchons sur le dessus des flacons à l’aide d’une lingette imbibée d’alcool.
• Fixez une aiguille stérile à une seringue de 1 mL et insérez l’aiguille dans le flacon de solvant. La taille d’aiguille recommandée est de 23G.
• Enfoncez lentement le piston entièrement vers le bas.
• Retournez le flacon pour que le dessus pointe vers le bas, retirez tout le contenu du flacon et continuez à tirer le piston jusqu’à 0,75 mL. Une bulle se voit à l’intérieur de la seringue.
• Retournez la seringue pour ramener la bulle vers le piston.

• Insérez l’aiguille de la seringue dans le flacon de vaccin lyophilisé.
• Orientez le flux du solvant vers la paroi du flacon tandis que vous enfoncez lentement le piston pour réduire le risque de formation de bulles d’air.

• Relâchez votre doigt du piston et, en tenant la seringue sur une surface plane, agitez délicatement le flacon dans les deux directions avec l’ensemble seringue-aiguille fixé.
• NE PAS SECOUER. De la mousse et des bulles peuvent se former dans le produit reconstitué.
• Laissez le flacon et la seringue fixée reposer pendant environ 30 à 60 secondes, jusqu’à ce que la solution devienne claire.

Après reconstitution, la solution obtenue doit être limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules étrangères. Jetez le vaccin si des particules sont présentes et/ou s’il paraît décoloré.

• Prélevez tout le volume de la solution de Qdenga reconstituée avec la même seringue, jusqu’à ce qu’une bulle d’air apparaisse dans la seringue.
• Retirez l’ensemble seringue-aiguille du flacon.
• Tenez la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapotez le côté de la seringue pour amener la bulle d’air vers le haut, jetez l’aiguille fixée et remplacez-la par une nouvelle aiguille stérile, expulsez la bulle d’air jusqu’à ce qu’une petite goutte de liquide se forme à l’extrémité de l’aiguille. La taille d’aiguille recommandée est de 25G, 16 mm.
• Qdenga est prêt à être administré par injection sous- cutanée.

Qdenga doit être administré immédiatement après la reconstitution. La stabilité chimique et physique lors de l’utilisation a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu’à 32,5°C) à partir du moment de la reconstitution du flacon de vaccin. Au-delà de cette période, le vaccin doit être jeté. Ne pas le remettre au réfrigérateur. D’un point de vue microbiologique, Qdenga doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Instructions pour la reconstitution du vaccin avec le solvant présenté en seringue pré-remplie

Qdenga est un vaccin à deux composants qui consiste en un flacon contenant un vaccin lyophilisé et un solvant fourni dans une seringue pré-remplie. Le vaccin lyophilisé doit être reconstitué avec le solvant avant l’administration.

Qdenga ne doit pas être mélangé à d’autres vaccins dans la même seringue.

Pour reconstituer Qdenga, utilisez uniquement le solvant (solution de chlorure de sodium à 0,22 %) dans la seringue pré-remplie fournie avec le vaccin car il est dépourvu d’agent de conservation et d’autres substances antivirales. Le contact avec des agents de conservation, des antiseptiques, des détergents et d’autres substances antivirales doit être évité, car ils peuvent désactiver le vaccin.

Sortez le flacon de vaccin et la seringue pré-remplie de solvant du réfrigérateur et placez-les àtempérature ambiante pendant environ 15 minutes.

• Retirez le capuchon du flacon de vaccin et nettoyez la surface du bouchon sur le dessus du flacon à l’aide d’une lingette imbibée d’alcool.
• Fixez une aiguille stérile à la seringue pré-remplie et insérez l’aiguille dans le flacon de vaccin. La taille d’aiguille recommandée est de 23G.
• Orientez le flux du solvant vers la paroi du flacon tandis que vous enfoncez lentement le piston pour réduire le risque de formation de bulles d’air.

• Relâchez votre doigt du piston et, en tenant la seringue sur une surface plane, agitez délicatement le flacon dans les deux directions avec l’ensemble seringue-aiguille fixé.
• NE PAS SECOUER. De la mousse et des bulles peuvent se former dans le produit reconstitué
• Laissez le flacon et la seringue fixée reposer pendant environ 30 à 60 secondes, jusqu’à ce que la solution devienne claire

Après reconstitution, la solution obtenue doit être limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules étrangères. Jetez le vaccin si des particules sont présentes et/ou s’il paraît décoloré.

• Prélevez tout le volume de la solution de Qdenga reconstituée avec la même seringue, jusqu’à ce qu’une bulle d’air apparaisse dans la seringue.
• Retirez l’ensemble seringue-aiguille du flacon. Tenez la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapotez le côté de la seringue pour amener la bulle d’air vers le haut, jetez l’aiguille fixée et remplacez-la par une nouvelle aiguille stérile, expulsez la bulle d’air jusqu’à ce qu’une petite goutte de liquide se forme à l’extrémité de l’aiguille. La taille d’aiguille recommandée est de 25G, 16 mm.
• Qdenga est prêt à être administré par injection sous-cutanée.

Qdenga doit être administré immédiatement après la reconstitution. La stabilité chimique et physique lors de l’utilisation a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu’à 32,5°C) à partir du moment de la reconstitution du flacon de vaccin. Au-delà de cette période, le vaccin doit être jeté.

Ne pas le remettre au réfrigérateur. D’un point de vue microbiologique, Qdenga doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination électronique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Remboursement

Prix libre, médicament non remboursable.

Autres informations

Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance locale d’une seule dose, de toxicologie en administration répétée, et de toxicité sur la reproduction et le développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans une étude de distribution et d’excrétion, aucune excrétion de l’ARN de Qdenga n’a été observée dans les fèces et l’urine, confirmant un faible risque d’excrétion du vaccin dans l’environnement ou de transmission depuis les sujets vaccinés. Une étude de neurovirulence montre que Qdenga n’est pas neurotoxique.

Bien qu’aucun danger important n’ait été identifié, la pertinence des études de toxicité sur la reproduction est limitée car les lapins ne sont pas sensibles à l’infection par le virus de la dengue.