Essais cliniques en cours.

Description

Vaccin anti-covid 19 entier inactivé avec adjuvant.

Classe

Inerte
- Entier inactivé

Adjuvant

Hydroxyde d'aluminium

Indications

Essais cliniques en cours

Phase 3

Un résumé des éléments clés du protocole d’un essai de phase 3, essai PROFISCOV,  enregistré sous le numéro  NCT0445659 a  été publié sous forme d’une lettre dans la revue Trials (DOI: 10.1186/s13063-020-04775-4) le 15 octobre 2020. Il s’agit d’un essai randomisé, multicentrique, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité du vaccin COVID-19 produit par Sinovac, un vaccin inactivé qui contient 3 μg/0,5 ml de virus SARS-CoV-2 adjuvé par hydroxyde d'aluminium, contre un placebo constitué de sérum physiologique contenant de l'hydroxyde d'aluminium. Le vaccin et le placebo sont administrés par voie intramusculaire (deltoïde) à raison de deux doses de 0,5 mL à 2 semaines d’intervalle. Cet essai qui a débuté le 21 juillet 2020 devrait être terminé  en octobre 2020. Cet essai inclut des professionnels de santé volontaires âgés de plus de 18 ans exerçant dans des « unités covid » au Brésil. Cette population a été divisée en deux groupes, les personnes âgées de 18 à 59 ans et les personnes de plus de 60 ans. L’objectif est d’inclure dans chacun de ces groupes respectivement 11 800 et 1 260 participants. Les participants seront randomisés pour recevoir le vaccin ou le placebo dans un rapport 1:1. Les femmes enceintes, allaitant ou ayant un projet de grossesse dans les 3 mois qui suivent la vaccination seront exclues. Un antécédent de covid n’est pas considéré comme critère d’exclusion. Le principal critère d'efficacité est l'incidence des cas symptomatiques de COVID-19 virologiquement confirmés par PCR sur une année à compter du quinzième jour qui suit la fin du schéma vaccinal. Le seuil pour considérer que le vaccin est efficace sera d'atteindre un niveau de protection d'au moins 50%. La fréquence des effets indésirables locaux et systémique sera évaluée dans la semaine qui suit l’administration de chacune des doses.

Phase 1/2

Les résultats d’un essai de phase 1 et 2 enregistré sous le numéro  NCT04352608, a été publié dans la revue Lancet Infectious Disease le 17 novembre 2020 (DOI:10.1016/S1473-3099(20)30843-4).

Il s’agit d’un essai monocentrique contrôlé par placebo, randomisé, en double aveugle évaluant la sécurité, la tolérance et l’immunogénicité du vaccin CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), un candidat vaccin inactivé par β-propiolactone et adjuvé par de l'hydroxyde d'aluminium. Deux doses administrées par voie intramusculaire ont été testées (3 μg et 6 μg) selon deux protocoles (J0/J14 ou J0/J28) et ce contre placebo (solution diluée d'hydroxyde d'aluminium). Les volontaires inclus avaient un âge compris entre 18 et 59 ans et étaient sans antécédent d’infection par le SARS-CoV-2 (aucun des participants aux essais de phase 1 et 2  n'avaient d'anticorps neutralisants détectables contre le SARS-CoV-2 ).

  • Phase 1 : Deux groupes de 72 sujets ont été vaccinés avec un schéma à 2 doses respectivement à J0/J14 (Groupe d’âge moyen de 43 ans, 52,8% d’hommes) et J0/J28 (Groupe d’âge moyen de 43,7 ans, 35,2% d’hommes). Chaque groupe a été divisé en deux « blocs » égaux : le « bloc » 1 était testé avec le vaccin à 3 µg et le « bloc » 2 avec le vaccin à 6 µg à raison de 1 sujet recevant le placebo pour 2 sujets recevant le vaccin. Un sujet du groupe placebo du bloc « 6 µg, schéma J0/J28 » a quitté l’étude après la première injection.
  • Phase 2 : Deux groupes de 300 sujets ont été testés avec un schéma à 2 doses respectivement à J0/J14 (Groupe d’âge moyen de 42,5 ans, 42,3% d’hommes) et J0/J28 (Groupe d’âge moyen de 41,7 ans, 52% d’hommes). Chaque groupe a été divisé en 3 « blocs » de 120 (bloc a), 120 (bloc b) et 60 (bloc c) sujets recevant respectivement à J0 puis à J14 ou J28 selon le bras, le vaccin à 6µg (bloc a), 3 µg (bloc b) ou le placebo (bloc c). Cinq volontaires ont arrêté l’essai après la première injection (2 avaient reçu le vaccin à 3 µg, 3 celui à 6 µg).

Les auteurs concluent que le vaccin CoronaVac a été bien toléré et a induit des réponses humorales contre le SARS-CoV-2. La dose de 3 μg est la dose suggérée pour l'évaluation de l'efficacité dans les futurs essais de phase 3. Les résultats des études de phase 1 et 2 ont permis l'approbation de l'utilisation d'urgence du vaccin  CoronaVac en Chine. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous. (Remarque : Le changement de fabrication du vaccin a permis d'optimiser la culture cellulaire et d'augmenter la teneur en protéines de pointe intactes du lot de vaccin pour l'essai de phase 2.)

Posologie

Deux doses : J0 et J14.

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Effets indésirables

Résultats de l'étude de tolérance des essai de phase 1 et 2 enregistrés sous le numéro NCT04352608 (DOI:10.1016/S1473-3099(20)30843-4).

Méthodes

Les événements indésirables (EI) au point d'injection et les effets indésirables systémiques ont été recueillis : les participants devaient consigner les effets indésirables pendant les 7 premiers jours suivant chaque dose ; de J8 à J28 après chaque dose (de J8 à J14 pour la première dose de la cohorte vaccinée à J0/J14), les données ont été recueillies par signalement spontané des participants combiné à une visite qui a eu lieu 8 jours et 28 jours après chaque dose, et le 8 jours et 14 jours après la première dose pour la cohorte vaccinée à J0/J14). Les EI graves ont été recueillis tout au long de l'essai et le seront jusqu'à 6 mois après la dernière dose. Dans l'essai de phase 1, des échantillons de sang et d'urine ont été prélevés à J3 après chaque injection pour étudier les modifications des constantes hématologiques et biochimiques. Une réponse immunitaire pathologique a été recherchée notamment par dosage de l'IL-2, de l’IL-6 et du TNF-α.

Résultats 

Dans l'essai de phase 1, le taux global d’EI était de : 29 % dans le groupe 3 μg, 38 % dans le groupe 6 μg et 8 % dans le groupe placebo dans les cohortes vaccinées à J0/J14 (différences non significative) ; et de 13 % dans le groupe 3 μg, 17 % dans le groupe 6 μg et 13 % dans le groupe placebo dans les cohortes vaccinées à J0/J28 (différences non significatives). 

Le symptôme le plus fréquent était la douleur au point d'injection avec des taux de : 17 % dans le groupe 3 μg, 21 % dans le groupe 6 μg et 4 % dans le groupe placebo dans la cohorte vaccinée à J0/J14 ;et de 13 % dans les groupes 3 μg, 6 μg et placebo dans la cohorte vaccinée à J0/J28.

Un effet biologique a été noté chez 7% des participants à la phase 1, mais aucun n'a été considéré comme étant lié à la vaccination.

Aucune augmentation significative des marqueurs de l’inflammation n’a été mise en évidence.

Dans l'essai de phase 2, le taux global d’EI était de : 33% dans le groupe 3 μg, 35% dans le groupe 6 μg, et 22% dans le groupe placebo dans les cohortes vaccinées à J0/J14 (différences non significative) ; et de19% dans le groupe 3 μg, 19% dans le groupe 6 μg, et 18% dans le groupe placebo dans les cohortes vaccinées à J0/J28 (différences non significative).

Le symptôme le plus fréquent était la douleur au point d'injection, avec des taux de : 21 % dans le groupe 3 μg, 26 % dans le groupe 6 μg et de 10 % dans le groupe placebo dans les cohortes vaccinées à J0/J14 (différences significative p = 0,04) ; et de 10% dans le groupe 3 μg, 11% dans le groupe 6 μg, et 10% dans le groupe placebo dans les cohortes vaccinées à J0/J28 (différences non significative).

Dans les deux essais, la plupart des EI étaient de grade 1 et les participants se sont rétablis dans les 48 heures. Un seul EI grave (hypersensibilité aiguë avec urticaire 48 heures après la première dose) a été signalé dans l’essai de phase 1 dans le groupe 6 μg de la cohorte vaccinée à J0/J14 après l’injection de la première dose. Aucun EI grave lié au vaccin n'a été constaté dans les 28 jours suivant la deuxième dose.

Pharmacodynamie

Résultats de l'étude d'immunogénicité des essai de phase 1 et 2 enregistrés sous le numéro NCT04352608 (DOI:10.1016/S1473-3099(20)30843-4).

La réponse humorale a été évaluée dans les essais de phase 1 et 2. Dans l'essai de phase 1, des prélèvements ont été effectués à J0, J7, J14, J21, J28, et J42 pour le groupe vacciné à J0/J14 et à J0, J28, J35, J42 et J56 pour le groupe vacciné à J0/J28 afin de déterminer les taux d'anticorps (ac) neutralisants (neutralisation de l’effet cytopathogène du SARS-CoV-2 vivant et neutralisation de pseudovirus), les taux d’IgG spécifiques du domaine de liaison aux récepteurs (RBD) et la présence d’IgG et d’IgM spécifiques de la protéine S. Dans l'essai de phase 2, des prélèvements ont été effectués à J0, J28 et J56 pour le groupe vacciné à J0/J14, et à J56 pour le groupe vacciné à J0/J28, afin de déterminer les taux d’ac neutralisants et d'IgG spécifiques de RBD. Les taux d’ac neutralisant des vaccinés ont été comparés à ceux obtenus dans un groupe témoin de 117 patients convalescent du covid.

La réponse cellulaire T a été évaluée par la détection des cellules productrices d’IFN-γ au 14éme jour après chaque injection.

Résultats de l'essai de phase 1 : 

Les taux de séroconversion des anticorps neutralisants étaient :

  • dans les cohortes vaccinées à J0/J14, de 46% dans le groupe 3 μg (MGT 5,6) et de 50% dans le groupe 6 μg (MGT 7,7) 14 jours après la deuxième dose ; et de 25 % dans le groupe 3 μg (MGT 5,4) et de 83 % dans le groupe 6 μg (MGT 15,2) 28 jours après la deuxième dose ;
  • dans les cohortes vaccinées à J0/J28, de 79% dans le groupe 3 μg (MGT 16,0) et de 83% dans le groupe 6 μg (MGT 25,9) 14 jours après la deuxième dose ; et de 83% dans le groupe 3 μg (MGT 19,0) et de 79% dans le groupe 6 μg (MGT 29,6) 28 jours après la deuxième dose.

Les taux de séroconversion des IgG spécifiques à la RBD étaient :

  • dans les cohortes vaccinées à J0/J14 de 83 % dans le groupe 3 μg (MGT 465,8), 100 % dans le groupe 6 μg (MGT 987) et 8 % dans le groupe placebo (MGT 84,8) 14 jours après la deuxième dose ; et de 88% dans le groupe 3 μg (MGT 465,8), 100%  dans le groupe 6 μg (MGT 1395,9) et 8%) dans le groupe placebo (MGT 89,8) 28 jours après la deuxième dose ;
  • dans les cohortes vaccinées à J0/J28, de 100% dans le groupe 3 μg (MGT 1365,1), 100% dans le groupe 6 μg (MGT 2152,7) et 0% dans le groupe placebo (MGT 80-0) 14 jours après la deuxième dose ; et de 100% dans le groupe 3 μg (MGT 1045-7), 100% dans le groupe 6 μg (MGT 1917,9) et 0% aucun dans le groupe placebo (MGT 80-0) 28 jours après la deuxième dose.

Les titres d'anticorps (IgG anti-RBD, IgG et IgM anti-protéine S, ac neutralisants des pseudovirus) n'ont augmenté de manière significative qu'après la deuxième dose de vaccin.

Quatorze jours après la deuxième dose de vaccin, les taux de cellules productrices d’IFN-γ pour 100 000 cellules étaient de 7,4% dans le groupe 3 μg, 3,9% dans le groupe 6 μg et 1,5 % dans les cohortes vaccinées à J0/J24 ; et de 3,4% dans le groupe 3 μg, 1,2% dans le groupe 6 μg, et 1,2% dans les cohortes vaccinées à J0/J28.

Résultats de l'essai de phase 2 :

Les taux de séroconversion des anticorps neutralisants vis-à-vis du SARS-CoV-3 vivant étaient :

  • dans les cohortes vaccinées à J0/J14, de 92% dans le groupe 3 μg (MGT 27,6),  98 % dans le groupe 6 μg (MGT 34,5) et 3% dans le groupe placebo (MGT 2,3) 14 jours après la deuxième dose ; et de 94% dans le groupe 3 μg (MGT 23,8), 99% dans le groupe 6 μg (MGT 30,1) et 0% dans le groupe placebo (MGT 2) 28 jours après la deuxième dose
  • dans les cohortes vaccinées à J0/J28 de 97% dans le groupe 3 μg (MGT 44,1), 100% dans le groupe 6 μg (MGT 65,4) et 0% dans le  groupe placebo (MGT 2) 28 jours après la deuxième dose dans les jours 0 et 28 cohorte de vaccination.

Les titres d'anticorps neutralisants après la deuxième la dose de vaccin étaient plus faibles chez tous les vaccinés que celui qui a été détecté chez les 117 patients  convalescents du covid constituant le groupe témoin (MGT 163,7).

Les taux de séroconversion des IgG spécifiques à la RBD étaient :

  • dans les cohortes vaccinées à J0/J14, de 97% dans le groupe 3 μg (MGT 1094,3), 100% dans le groupe 6 μg (MGT 1365,4) et 0% dans le groupe placebo (MGT 81) 14 jours après la deuxième dose ; et de 97% dans le groupe 3 μg (MGT 1053,7), 100% dans le groupe 6 μg (MGT 1318,2)  et 0% dans le groupe placebo (MGT 80) 28 jours après la deuxième dose ;
  • dans les cohortes vaccinées à J0/J28, de 99% dans le groupe 3 μg (MGT 1783,6), 100% dans le groupe 6 μg (MGT 2287,5) et 7% dans le groupe placebo  (MGT 87,9) 28 jours après la deuxième dose.                                                                        

Sur la base des données regroupées des essais de phase 1 et 2, le coefficient de corrélation entre :

  • les taux d’ac neutralisant le SARSCoV-2 vivant et les IgG spécifiques de RBD était de 0,85 en utilisant le titre d'anticorps à 28 jours après la deuxième dose de vaccin, et de 0,80 en utilisant le titre 14 jours après la deuxième dose.
  • les taux d’ac neutralisant le SARSCoV-2 vivant et les taux d’ac neutralisant le pseudovirus était de 0,82 en utilisant les titres d'anticorps 14 jours après la deuxième dose.
  • les taux d’anticorps neutralisant le pseudovirus et les taux d’IgG spécifiques de la RBD était de 0,73 en utilisant les titre d'anticorps à 14 jours après la deuxième.