Essais cliniques en cours. Les premiers résultats de l'essai clinique de phase III montrent une efficacité de 95 %.

Description

Vaccin à ARN anti-covid 19.

Classe

Inerte
- ARN

Indications

Essais cliniques en cours. 

Phase 1

Cet essai de phase 1, contrôlé par placebo, en simple aveugle, a inclus 195 adultes âgés de 18 à 85 ans dans le but de comparer deux candidats-vaccins à ARN : le vaccin BNT162b1 qui code pour le site de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 trimérisée par l’addition du domaine C-terminal (« foldon » domain) de la fibritine du phage T4 et le vaccin BNT162b2 qui code pour la protéine S (spike) mutée pour la conserver dans sa forme préfusionnelle. Des groupes de participants âgés de 18 à 55 ans et de 65 à 85 ans ont reçu des doses de 10 μg, 20 μg ou 30 μg de BNT162b1 ou de BNT162b2 (ou un placebo) selon un schéma à deux doses (J0, J21) administré en intramusculaire. A l’issue de cette étude les auteurs concluent à la sélection du vaccin BNT162b2 pour passer à une évaluation de sécurité et d'efficacité de phase 2-3. Les résultats sont résumés dans les paragraphes « pharmacodymanique » et « effets secondaires » ci-dessous.

Phase 1/2

Les résultats préliminaires d’une étude de tolérance et d’immunogénicité de phase I/II du vaccin BNT162b1 sont publiés. L’étude a randomisé 60 participants âgés de 20 à 56 ans. Par niveau de dose (1 μg, 10 μg, 30 μg, et 50 μg), 12 participants  ont été vaccinés avec le BNT162b1 à J1 et J22, et 12 participants ont reçu une dose unique de 60-μg. Les résultats sont résumés dans les paragraphes « pharmacodymanique » et « effets secondaires » ci-dessous

Les premiers résultats d’une étude d’immunogénicité et de tolérance de phase I/II du vaccin BNT162b1 qui code pour le site de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 trimérisée par l’addition du domaine C-terminal (« foldon » domain) de la fibritine du phage T4 sont publiés. L’étude a randomisé 45 participants âgés de 18 à 55 ans. Par niveau de dose (10 μg et 30 μg), 12 participants ont été vaccinés avec le BNT162b1 à J1 et J21, 12 ont reçu une dose de 100-μg à J1 et 9 ont reçu un placebo. Les résultats sont résumés dans les paragraphes « pharmacodymanique » et « effets secondaires » ci-dessous.

Phase 3

Annonce de résultats de phase III : efficacité de 95 % (94 cas symptomatiques de covid diagnostiqués durant l'essai impliquant environ 44 000 personnes).

Posologie

Deux doses : J0 et J21.

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Effets indésirables

Essai de Phase 1 DOI:10.1056/NEJMoa2027906 

Les effets secondaires ont été relevés dans les 7 jours suivant l’injection. Réactions locales : Aucune réaction de grade 4 n’a été reportée. Avec le vaccin BNT162b1, au sein de la population 18-55 ans, la douleur au site d’injection est l’effet secondaire le plus cité et sa fréquence augmente avec la dose et lors de la seconde injection et  (à la dose de 10µg 58% de douleur à la première injection et 83% à la seconde, à 20µg les taux sont respectivement de 75% et 92%, à 30µg il est de 100% aux deux injections). Une rougeur est signalée dans 17% des cas à la dose de 30 µg lors de chaque injection, jamais aux autres doses. Un gonflement est signalé aux doses de 20 et 30 µg respectivement par 25% et 17% des testés à l’injection 1 (8% et 25% à l’injection 2). Il ‘y a pas de différence avec les 65-85 ans. Avec le vaccin BNT162b2, chez les 18-55 ans les réactions sont identiques à l’exception de l’absence totale de rougeur ou gonflement lors de la seconde injection. Chez les 55-65 ans le seul effet est la douleur au site d’injection. Réactions systémiques : Aucun effet de grade 4 rapporté dans l’étude. Avec le vaccin BNT162b1, chez les 18-55 ans, une fièvre supérieure à 38°C est fréquente (75% des testés lors de la seconde dose à 30 µg). Chez les 65-85 ans une fièvre a été signalée dans 33% des cas sans différence entre les injections 1 et 2. La fréquence augmente avec la dose de vaccin. Avec le vaccin BNT162b2, la fièvre concernait 17% des 18-55 ans et 7% des 65-85 ans. Les autres effets systémiques (asthénie, céphalées, myalgies, arthralgies) sont plus fréquents los de l’injection 2 et chez les 18-55 ans avec les deux vaccins. Ils sont moins fréquents dans tous les cas avec le vaccin BNT162b2.

Essai de Phase 1/2 (poursuite de l'essai de Phase 1 NCT04368728)  doi:10.1038/s41586-020-2639-4.

Les effets secondaires ont été relevés dans les 7 jours suivant l’injection. Aucun effet de grade 4 n’a été signalé et le pic des réactions secondaires se situe 2 jours après la vaccination. La fréquence de signalement d’événements indésirables était de  50,0% dans les groupes 10 et 30-μg, de 58,3% dans le groupe 100-μg  et 11,1 % dans le groupe placebo. La  douleur au point d'injection est la réaction locale la plus fréquemment signalée. Après la première dose elle est rapportée par 58,3 % des participants du groupe 10-μg, 100 % des participants des groupes 30-μg et 100-µg, et 22,2% des participants du groupe placebo. Après la seconde dose, des douleurs ont été signalées dans les groupes  10-μg, 30-μg et placebo respectivement par 83,3  %, 100 % et 16,7 % des participants. Les effets systémiques sont plus fréquents quand la dose augmente et après la seconde injection. Après la première injection, la fièvre a été signalée respectivement par 8,3 %  des participants qui ont reçu 10-μg et 30-μg et par 50 % de ceux ayant reçu 100-μg. Après la deuxième injection, ces taux sont de 8,3 % à la dose de 10-μg et de 75 % à la dose de 30-μg.  Deux participants ont déclaré un événement indésirable grave : fièvre de grade 3 dans le groupe 30-μg, et des troubles du sommeil dans le groupe 100-μg. Sur le plan biologique, on note une diminution transitoire du nombre de lymphocytes, dont deux de grade 3, après la première dose dans 8,3  %, 45,5  % et 50  %  des participants qui ont reçu 10-μg, 30-μg et 100-μg, respectivement. Une neutropénie de grade 2 a été constatée 6 à 8 jours après la deuxième dose chez un participant dans chacun des groupes 10-μg et 30-μg.

Essai de Phase 1/2 doi:10.1038/s41586-020-2814-7

Les effets secondaires ont été relevés dans les 7 jours suivant l’injection. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé. Les effets signalés étaient transitoires avec un pic 24 à 48 heures après l’injection. Leur fréquence était proportionnelle à la dose et était plus prononcée après la dose de rappel. La douleur au point d’injection est l’effet local le plus fréquent. Après la première injection elle concerne respectivement 41,6% et 63,6% aux doses de 10-µg et 30-µg ; après la seconde injection ces taux sont de 75 et 91,6% respectivement. La réaction était sévère pour 2 sujets vaccinés à 30-µg. Les effets systémiques les plus fréquents étaient les céphalées (après la seconde dose 63,6% à 10-µg et 83,3% à 30-µg), l’asthénie et les myalgies (dans les deux cas, après la seconde dose 54,5% à 10-µg et 66,6% à 30-µg). Une fièvre était signalée chez 1 sujet après la première injection à 30-µg, et 3 sujets après la seconde injection dans les groupes 10 et 30-µg. Sur le plan biologique, une élévation de la CRP et une diminution du nombre de lymphocyte ont été relevées. Ces anomalies étaient transitoires et liées à la dose de vaccin. Aucune neutropénie concomitante n'a été observée.

Pharmacodynamie

Essai de Phase 1 DOI:10.1056/NEJMoa2027906 

Immunogénicité des vaccins étudiés : Les effectifs sont insuffisants pour comparer entre les lots les moyennes géométriques des concentrations d’anticorps anti-RBD et les titres d’anticorps neutralisants. L’étude montre un effet booster systématique de la seconde injection quelle que soit la dose de vaccib, la tranche d’âge et le vaccin. La réponse anticorps anti-RBD et anticorps neutralisant est moins bonne chez les 65-85 ans et les vaccins les plus dosés paraissent entraîner une meilleure réponse. Le pic d’anticorps (anti-RBD et neutralisants) est obtenu à J28 ou J35. Les taux obtenus au pic sont toujours supérieurs à ceux obtenus dans un lot témoin de sérum issus de malades du COVID-19.

Essai de Phase 1/2 (poursuite de l'essai de Phase 1 NCT04368728) doi:10.1038/s41586-020-2639-4.

Les concentrations d'IgG liant la RBD et les titres neutralisant le SRAS-CoV-2 ont été évalués à J0, J7, J21, J28 et J35. A J21, pour les trois niveaux de dose, les concentrations moyennes géométriques (CMG) des IgG anti-RBD variaient de 534 à 1 778 U/ml. A J28, pour les doses de 10-μg et 30-μg, ces taux sont passés à 4 813 et à 27 872 U/mL, respectivement. A J35 ils étaient de 5 880 à 16 166 U/mL contre 602 U/m. En comparaison, un panel de 38 sérums de convalescents du COVID-19 présentait une GMC d'IgG anti-RBD de 602 U/ml. Pour toutes les doses, de légères augmentations des moyennes géométriques (MGT) des taux d’ac neutralisants (MGT) ont été observés 21 jours après la première dose. Des MGT plus élevés ont été obtenus 7  jours après la deuxième dose 10-μg et 30-μg, atteignant 168-267. Les TGM ont encore augmenté 14 jours après la deuxième dose pour atteindre respectivement 180 et 437, contre 94 pour le panel de sérums humains de convalescence.

Essai de Phase 1/2 doi:10.1038/s41586-020-2814-7. 

La réponse anticorps a été évaluée à J8, J22, J29 et J43. Les concentrations moyennes géométriques (CMG) des IgG anti-RBD pour des doses respectives de 1-µg et 50-µg  variaient à J22 de 265 à 1 672 U/mL, à J29 de 2 015 à 25 006 U/mL, à J43 de 3 920 à 18 289 U/mL. En comparaison, un panel de 38 sérums de convalescents du COVID-19 présentait une GMC d'IgG anti-RBD de 602 U/ml. Les moyennes géométriques des taux d’ac neutralisants (MGT) étaient maximales à J29. Elles étaient respectivement de 36, 158, 308 et 578 pour des doses de vaccins de 1-µg, 10-µg, 30-µg et 50-µg. Les taux restaient élevés vis-à-vis de pseudovirus variants du SARS-CoV-2. La réponse cellulaire CD4 et CD8 a été évaluée à J1 et J29 pour les différentes doses de vaccin testés par quantification de la production d’IFN gamma après stimulation in vitro par l’antigène RBD : 95,2% des sujets testés ont augmenté leur réponse T CD4. Cette réponse T CD4 est liée à la réponse anticorps des sujets. Une réponse T CD8 est présente chez 76,2% des sujets. Cette réponse T CD8 est corrélée à la reponse T CD4 vis-à-vis du vaccin mais pas au taux d’ac neutralisants. Après stimulation in vitro par RBD, en cytométrie de flux la population T CD4 secrète de l’IFN gamma et/ou de l’IL2 et pas d’IL4. Cette orienteation vers une réponse auxilliaire Th1 est confirmée par dosage d’interleukine dans le surnageant de cellules mononucléées prélevées chez 5 sujets et stimulés in vitro par RBD.