Essais cliniques en cours

Description

Vaccin sous-unitaire recombinant anti-covid 19.

Classe

Inerte
- Protéine recombinante

Indications

Essais cliniques en cours. 

Phase 1

Phase 1/2

Phase 2

Les résultats combinés d’un essai clinique de phase 1 et 2 du vaccin ZF2001 (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical), un vaccin sous-unitaire constitué de la protéine RBD (résidus 319-537)  sous forme dimérique produite sur cellules CHO et adjuvé par hydroxyde d'aluminium, enregistré sous le numéro NCT04466085, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.20.20248602). Ce rapport contient les résultats concernant l'immunogénicité et la sécurité. Ces résultats n'ont pas été revus par les pairs.

L'essai de phase 1 était un essai multicentrique en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo. Il a inclus 50 participants âgés de 18 à 59 ans (âge moyen de 32,6 ans) sans antécédents.  Les volontaires avec antécédent de covid, ou ayant été exposés au virus (historique de PCR ou de sérologie positive), ou contact d’un patient covid confirmé ont été exclus. Les participants ont été répartis en trois groupes qui ont reçu le vaccin dosé à 25 μg (n=20) ou 50 μg (n=20) ou un placebo (adjuvant seul) (n=10) à raison de 3 injections intramusculaires à J0, J30 et J60. Dans cet essai, l’administration des 3 dose et un suivi complet ont concerné respectivement 15, 18 et 8 participants. L’essai de phase 2 a inclus 900 volontaires (âge moyen de 43,5 ans) répartis au hasard dans 6 groupes (n=150) : les trois premiers groupes recevaient le vaccin dosé à 25μg ou 50μg, ou un placebo à raison de 2 injections à J0, J30 ; les trois derniers groupes recevaient trois doses de vaccin (25μg ou 50μg dose d'antigène) ou un placebo, à 30 jours d'intervalle. Les 450 participants ayant un calendrier à deux doses ont tous bénéficié de la vaccination complète et des visites de suivi. Pour les participants ayant un calendrier à trois doses, 146 des 150 participants du groupe placebo, 148 des 150 participants du groupe 25 μg et 148 des 150 participants du groupe 50 μg ont reçu la vaccination complète et ont effectué les visites de suivi.

Les effets indésirables (EI) locaux et systémiques pour les deux essais étaient sollicités quotidiennement pendant les 7 jours suivant chaque injection, les EI ultérieurs pouvant être signalé jusqu’au30éme jour. Tous les EI graves survenus dans l'année suivant la première dose de vaccination seront été signalés. La réponse immunitaire à médiation humorale a été évaluée par l’étude de la production d’anticorps de type IgG contre la protéine RBD du SARS-CoV-2 évaluée par test ELISA [les résultats ont été exprimés en moyenne géométrique des titres obtenus], et la production d’anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 vivant évaluée par un test de neutralisation par réduction de plage [les titres neutralisants à 50% (PRNT50) ont été exprimés en moyenne géométrique (MGT)]. La réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée à l'aide d'un test ex-vivo évaluant la production d’ IFN-γ, IL-2, IL-4 et IL-5 des cellules mononuclées du sang périphérique après stimulation par des antigènes du SARS-Cov-2 (pools de peptides se chevauchant et couvrant la protéine RBD), le résultat ayant été exprimé en nombre de cellules productrice d’interleukine pour 106 cellules. Des échantillons de sang ont été prélevés sur les participants avant la vaccination, puis les 14éme, 30 éme, 37 éme, 60 éme, 67 éme, 90 éme après première vaccination en phase 1, et les 14 éme, 30 éme, 44 éme, 60 éme, 74 éme, 90 éme jour après première vaccination en phase 2. Quatre-vingt-neuf échantillons de sérum de convalescents d’un covid confirmé par PCR positive pour le SARS-CoV-2 ont été utilisés comme témoin.

Les auteurs concluent que le vaccin ZF2001 est bien toléré et immunogène et que les données de sécurité et d'immunogénicité des essais de phase 1 et 2 soutiennent l'utilisation du vaccin à 25µg avec un calendrier à trois doses pour un essai de la phase 3 qui est en cours. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 3

Posologie

Deux ou trois doses :

  • J0, J28 ou
  • J0, J28, J56

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Effets indésirables

Phase 2

Les résultats combinés d’un essai clinique de phase 1 et 2 du vaccin ZF2001 enregistré sous le numéro NCT04466085 ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.20.20248602).

Dans l’essai de phase 1 un EI au moins a été signalé respectivement par 70%, 90% et 60% des participants des groupes 25µg, 50µg et placebo (différence non significative). Dans ces 3 groupes, les EI locaux les plus fréquemment signalés dans les 7 jours étaient la douleur au point d'injection (respectivement 20 %, 55 % et 20%), une rougeur (respectivement 20%, 20% et 0%) et une démangeaison (20 %, 35 % et 0%). Les EI systémiques les plus fréquents dans les groupes 25µg, 50µg et placebo étaient la toux (5%, 15 % et 0%), la fièvre (0%, 10%, 0%) et les céphalées (5%, 5% et 0%). Deux EI de grade supérieur ou égal à 3 ont été signalés dans le groupe 50 μg. L'un était lié au vaccin (gonflement et rougeur) et l'autre (rhabdomyolyse) ne l’était pas.

Dans l'essai de phase 2, les EI ont été faibles dans les 30 jours suivant la vaccination. Pour les participants ayant reçu deux doses de vaccin, un EI au moins a été signalé respectivement par 29%, 33% et 25% des participants des groupes 25µg, 50µg et placebo. Pour les participants ayant reçu 3 doses, ces pourcentages sont de 48%, 43% et 31%. Les EI locaux les plus fréquemment signalés dans les groupes 25µg, 50µg et placebo étaient : la douleur au point d'injection, signalée par 3 %, 5 % et 4% des participants ayant reçu deux doses, 12%, 12% et 3% des participants ayant reçu trois doses ; un gonflement signalé par 4%, 6% et 1% des participants ayant reçu deux doses, 14%, 13% et 1% des participants ayant reçu trois doses ; une induration signalée par 5%, 3% et 1% des participants ayant reçu deux doses, 9%, 7% et 0% des participants ayant reçu trois doses ; une rougeur , signalée par 8%, 8 % et 1%, des participants ayant reçu deux doses, 16%, 14% et 1%, des participants ayant reçu trois doses ; et une démangeaison, signalée par 6%, 9 % et 0%, des participants ayant reçu deux doses, 19%, 17% et 0%, des participants ayant reçu trois doses. Les EI systémiques les plus fréquents dans les groupes 25μg, 50 μg et placebo étaient la fièvre, signalée par 5%, 7% et 4%, des participants ayant reçu deux doses, 8%, 7% et 8%, des participants ayant reçu trois doses ; la toux, signalée par 2%, 2% et 1%, des participants ayant reçu deux doses, 1%, 0% et 1%, des participants ayant reçu trois doses ; les maux de tête, signalés par 2%, 1% et 1%, des participants ayant reçu deux doses, 2 %, 0 % et 0 %, des participants ayant reçu trois doses ; et la fatigue, signalée par 3%, 2% et 0%, des participants ayant reçu deux doses, 0%, 0% et 3%, des participants ayant reçu trois doses. Dix-huit EI de grade supérieur ou égal à 3 ont été signalés dont 12 étaient liés au vaccin [rougeur (5 cas), gonflement (3 cas), douleur au point d'injection (1 cas), induration (1 cas), céphalées (1 cas), toux (1 cas)].

Pharmacodynamie

Phase 2

Les résultats combinés d’un essai clinique de phase 1 et 2 du vaccin ZF2001 enregistré sous le numéro NCT04466085 ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.20.20248602).

Dans l'essai de phase 1, les taux de séroconversion pour les IgG anti-RBD à J30 étaient de étaient de 61% pour le groupe 25μg et de 79% pour le groupe 50 μg ; 30 jours après la deuxième ou la troisième dose selon les groupes, ce taux était de 100%. Au 30éme jour après la première dose, les MGT d'IgG anti-RBD étaient de 23,1 (IC 11,2-47,9) et 40,8 (IC 22,5-74,0) pour le groupe 25μg et 50μg, respectivement ; ils étaient de 1077 (IC 663,7-1747,5) et 825,5 (IC 486,9-1399,4) 30 jours après la deuxième dose, et de 2719,5 (IC 1584,0-4668,8) et 2776,8 (IC 1875,5-4111,2) 30 jours après la troisième dose. Pour analyser la production d’anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 vivant, au 30éme jour après la deuxième dose, les taux de séroconversion atteignaient 93,3 % dans le groupe 25 μg et 94,4 % dans le groupe 50 μg. Au 7éme jour après la troisième vaccination, les taux de séroconversion étaient de 100 % dans les deux groupes. Au 7éme jour après la deuxième dose, les MGT (PRNT50) d’anticorps étaient respectivement de 14,0 (IC 8,0-24,6) et 11,4 (IC à 95 %, 6,6-19,8) dans les groupe 25 μg et 50 μg ; pour atteindre respectivement 94,5 (IC 49,3-181,3) et 117,8 (IC 64,6-214,9) au 7éme  jour après la troisième dose. Dans le groupe témoin, le TGM des anticorps neutralisants était de 51 (IC 38,3-70,5).

Dans l'essai de phase 2, au 30éme jour après la première immunisation, les taux de séroconversion pour les IgG anti-RBD étaient de respectivement 59 % et 65 % pour les groupes 25 μg et 50 μg,  chez les participants ayant reçu deux doses, et respectivement 63 % et 62 % chez les participants ayant reçu trois doses. Au 30éme jour après la deuxième immunisation, les taux de séroconversion  étaient respectivement de 95 % et 97 % pour les groupes 25 μg et 50 μg, chez les participants ayant reçu deux doses, et respectivement 96 % et 94 % chez les participants ayant reçu trois doses. Au 14éme jour après la troisième immunisation, les taux de séroconversion ont encore augmenté pour atteindre 99 % et 97 % pour les groupes 25 μg et 50 μg, respectivement, chez les participants ayant reçu trois doses. Chez les participants ayant reçu deux doses, les MGT d'IgG anti-RBD ont augmenté de manière significative, passant de 19,4 (IC 16,0-23,6) 30 jours après la première vaccination, à 419,5 (IC 325,8-540), 30 jours après la 2éme immunisation pour le groupe 25 μg ; et de 22,6 (18,5-27,6) 30 jours après la 1ère immunisation, à 344,8 (IC à 95%, 271,0-438,7) 30 jours après la 2éme immunisation pour le groupe 50 μg. Chez les participants ayant reçu trois doses, les MGTd'IgG anti-RBD ont augmenté de manière significative après chaque vaccination, passant de 24,4 (IC 19,6-30,2) 30 jours après la première vaccination, à 467,3 (IC 366,8-595,3), 30 jours après la deuxième vaccination, et à 1782,3 (IC 1440,2-2205. 7), 14 jours après la 3éme immunisation, pour le groupe 25 μg ; et de 22,2 (IC 18,1-27,4) 30 jours après la premi1ère ère immunisation, à 302,5 (IC 234,2-390,6) 30 jours après la 2éme immunisation, à 1140,0 (IC 882,2-1473,2) 14 jours après la 3éme immunisation, pour le groupe 50 μg. En ce qui concerne les titres d'anticorps neutralisants, les taux de séroconversion et les TGM ont été analysés. Pour les participants ayant un calendrier à deux doses, respectivement 76 % et 72 % ont séroconverti dans les groupes 25 μg et 50 μg, 14 jours après la 2éme immunisation. Pour les participants ayant un calendrier à trois doses, respectivement 83 % et 73 % ont séroconverti 14 jours après la 2éme vaccination dans les groupes 25 μg et 50 μg ; et ce chiffre a encore augmenté pour atteindre 97 % et 93 %, respectivement, 14 jours après la 3éme. Le taux de neutralisation à 50% du vaccin GMT chez les participants ayant reçu trois doses a été porté de 19,5 (IC 15,2-25,0) 14 jours après la 2éme vaccination, à 102,5 (IC 81,8-128), 14 jours après la 3éme immunisation dans le groupe 25 μg ; et de 12,6 (IC 10,0-16,0) 14 jours après la 2éme immunisation,  à 69,1 (IC 53,0-434 90,0) 14 jours après la 3éme immunisation dans le groupe 50 μg. Après la vaccination en trois doses, les groupes 25 μg et 50 μg ont tous deux présenté des TGM neutralisants dépassant le niveau d'un panel de sérums de convalescence. Il n'y a pas d'amélioration des TGM neutralisants pour les participants ayant reçu une forte dose de vaccin (50 μg) par rapport à ceux ayant reçu une faible dose de vaccin (25 μg).

Dans l’étude de phase 1, le groupe placebo n'a pas montré d'augmentation évidente pour toutes les cytokines des cellules T testées. En revanche, dans les groupes 25 μg ou 50 μg des niveaux modérés de production de cytokines TH1 (IFN-γ et IL-2) et TH2 (IL-4 et IL-5) ont été mis en évidence après la vaccination. Le vaccin ZF2001 a donc induit des réponses TH1/TH2 équilibrées chez l'homme.