Essais cliniques en cours

Description

Vaccin entier inactivé contre la covid 19 (coronavirus SARS-Cov-2) adjuvé avec une molécule de la classe des imidazoquinoléines agoniste des TLR 7 et 8 adsorbée sur hydroxyde d’aluminium.

Classe

Inerte
- Entier inactivé

Indications

Essais cliniques en cours.

Phase 1/2

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin BBV152, un vaccin à virion entier inactivé contre le SARS-CoV-2 adjuvé avec une molécule de la classe des imidazoquinoléines agoniste des TLR 7 et 8 (IMDG) adsorbée sur hydroxyde d’aluminium (Agel), enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.11.20210419). Ce rapport préliminaire contient les résultats concernant d'immunogénicité recueillis entre J0 et J28, et les résultats en matière de sécurité recueillis entre les J0 et J42.

Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle, multicentrique, mené en Inde, destiné à évaluer la sécurité, la tolérance et l’immunogénicité du vaccin BBV152 administré en intramusculaire (deltoïde) à J0 et J14. L’étude a inclus 375 participants âgés de 18 à 55 ans sans antécédent, trouvés négatifs pour la recherche d’une infection par le SARS-CoV-2 (PCR et sérologie). Ils ont reçu respectivement BBV152 dosé à 3µg adjuvé par Agel-IMDG (n=100), BBV152 dosé à 6µg adjuvé par Agel-IMDG (n=100) et BBV152 dosé à 6µg adjuvé par Agel seul. Le bras contrôle recevait Agel seul (n=75). Les visites de suivi ont été programmées à J7, J28, J42, J104 et J194. Les participants ont été suivis pendant sept jours pour la sécurité. La tolérance a été évaluée dans les deux heures, 7 jours, 14 jours et 28 jours suivant la vaccination.  Les participants devaient enregistrer les réactions locales et systémiques dans un délai de sept jours (J0 à J7 et J14 à J21) post-vaccination. Les événements indésirables (EI) étaient classés en léger, modéré ou grave. La réponse immunitaire à médiation humorale a été évaluée par l’étude de : (1) la production d’anticorps de type IgG contre les protéines S, RBD et N (nucléocapside) du SARS-CoV-2 évaluée par test ELISA, les résultats ayant été exprimés sous forme de titres moyens géométriques (MGT), (2) la production d’anticorps neutralisants évaluée par (i) un test de microneutralisation (MNT50) et (ii) un test de neutralisation par réduction de plage (PRNT50). Le test PRNT50 a évalué la réponse immunitaire vis-à-vis de 3 virus (la souche vaccinale BBV152 et deux souches hétérologues). Les réponses anticorps induites par le vaccin ont été comparées à des sérums recueillis 1 à 2 mois après le diagnostic d’infection par le SARS-CoV-2 chez 41 patients (25 sujets symptomatiques et 16 asymptomatiques). La réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée auprès d’un sous-ensemble des participants à l'aide d'un test ex-vivo évaluant la production d’IFN gamma des cellules mononuclées du sang périphérique après stimulation par des antigènes du SARS-Cov-2.

Les auteurs concluent que le vaccin BBV152 a induit des réponses d'anticorps de liaison et de neutralisation accrue avec l'adjuvant Algel-IMDG et qu’il s'agit du premier vaccin inactivé contre le SARS-CoV-2 dont on a signalé qu'il induisait une réponse de type Th1. Le BBV152 est conservé entre 2°C et 8°C, ce qui est compatible avec tous les programmes nationaux d'immunisation. Les deux formulations d'Algel-IMDG (3µg et 6µg) ont été sélectionnées pour les essais d'immunogénicité de phase 2. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 3

Posologie

Deux doses : J0, J14.

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Interactions

Essai de Phase 1/2

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin BBV152, enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.11.20210419). 

Après la première vaccination, les EI locaux et systémiques étaient principalement légers ou de gravité modérée et se sont  résorbé rapidement, sans aucun traitement prescrit. Une tendance similaire a été observée après la deuxième vaccination. La douleur au point d'injection était l’EI local le plus fréquent. Après la première injection elle été notifiée par 5% des vaccinés des groupes Algel-IMDG contre 1% pour le groupe BBV152+Algel et 2,8% pour le bras contrôle. Après rappel les taux étaient respectivement de 2%, 1%, 1% et 0% dans les groupes BBV152-3µG+ Algel-IMDG, BBV152-6µG+ Algel-IMDG, BBV152-6µG+ Algel et Algel seul. Les EI systémiques étaient rares. Dans les groupes BBV152-3µG+ Algel-IMDG, BBV152-6µG+ Algel-IMDG, BBV152-6µG+ Algel et Algel, la fréquence de la fièvre était respectivement de 0%, 2% ; 3% et 0% après la première dose et de 2%, 1%, 1% et 0% après rappel. La présence d’une céphalée était l’EI systémique le plus fréquemment rapporté lors de la primovaccination avec des fréquences respectives de 1%, 5%, 2% et 6,8% dans les 4 groupes sus-cités ; cet EI n’était pas décrit après rappel. Les EI ont donc été identiques dans les groupes vaccinés et dans le groupe témoin. Un EI grave a été signalé dans le groupe BBV152-6 µg + Algel. Un participant dépisté négatif pour le covid le 25 juillet, vacciné le 30 juillet a été symptomatique 5 jours plus tard et testé positif par PCR pour le SARS-CoV-2. Il s’agissait d’une forme non grave et l’EI n'a pas été associé au vaccin.

Effets indésirables

Essai de Phase 1/2

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin BBV152, enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.11.20210419).

Les titres anti-IgG (MGT) dirigés contre tous les épitopes (protéines S, RBD et N) ont augmenté rapidement après l'administration des deux doses. Les groupes Algel-IMDG ont tous deux rapporté des titres anti-S1, -RBD et -N comparables, ce qui a confirmé  l'effet d'économie de dose de l'adjuvant. Les sous-classes d’IgG ont été déterminées chez 20 participants. Les rapports IgG1/IgG4 étaient supérieurs à 1 pour tous les groupes vaccinés, ce qui indiquait une réponseTh1.

Les taux de séroconversion  analysée par le MNT50 (titre multiplié par 4 entre deux dosages) après rappel étaient respectivement de 87,9%, 91,9%, 82,8% avec BBV152-3 µg + Algel-IMDG, BBV152-6 µg +Algel-IMDG, et BBV152-6 µg + Algel. A J28, le taux de séroconversion dans le bras de contrôle était de 8 % (6 participants), ce qui laisse supposer un degré élevé d'infection en cours.  Après le rappel les MGT (MNT50) étaient respectivement de 61,7, 66,4 et 48,0 BBV152-3 µg + Algel-IMDG, BBV152-6 µg +Algel-IMDG, et BBV152-6 µg + Algel (différences non  statistiquement significatives). Les taux de séroconversion analysée par le PRNT50 après rappel étaient respectivement de 93,4 %, 86,4 %, 86,6 % avec BBV152-3 µg + Algel-IMDG, BBV152-6 µg +Algel-IMDG, et BBV152-6 µg + Algel. (Figure 4C). Les réponses induites par le vaccin analysées par le MNT50 et PRNT50 étaient comparables à celles observées dans le sérum de convalescent.

Les réponses IFN-γ (test ELISpot) contre les peptides du SARS-CoV-2 ont culminé à environ 100-120 cellules positives pour 106 cellules mononucléées du sang circulant dans tous les groupes vaccinés à J28. Les bras Algel+IMDG ont obtenu une réponse T CD3+, CD4+ et CD8+ illustrée par la production d’IFN-γ (réponse de type Th1). La détection a été minimale dans le bras BBV152-6 µg +  Algel et le bras de contrôle.