Essais cliniques en cours

Description

Vaccin entier inactivé cultivé sur cellules Vero.

Classe

Inerte
- Entier inactivé

Indications

Essais cliniques en cours. 

Phase 1 : ChiCTR2000038804 / NCT04758273 et Phase 2 : ChiCTR2000039462 / NCT04756323

Les résultats préliminaires (28 jours après la deuxième vaccination) de deux essais cliniques (un de phase 1 et un de phase 2 enregistrés repesctivement sous les numéros NCT04758273 et NCT04756323) du vaccin KCONVAC (Shenzhen Kangtai Biological Products Co. et Beijing Minhai Biotechnology Co.), un vaccin adjuvé par hydroxyde d'aluminium qui utilise la souche CQ01 du SARS-CoV-2 cultivée sur cellules Vero et inactivée par la β-propiolactone, ont été prépubliés en ligne sur le site medRxiv.org le 8 avril 2021 (https://doi.org/10.1101/2021.04.07.21253850)

Méthodes : Il s’agissait de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (adjuvant seul). Le vaccin KCONVAC a été étudié à deux concentrations d’antigène (5-μg, 10-μg). Il était administré en intramusculaire selon un schéma à deux doses (J0/J14 ou J0/J28). Les participants étaient des adultes en bonne santé âgés de 18 à 59 ans qui n’avaient pas eu de contact avec le SARS-CoV-2 (absence d’antécédent de covid, sérologie et PCR négative, absence contact avec des cas confirmés ou suspects et/ou absence de séjour à l’étranger dans les 14 jours précédents l’inclusion).

L'essai de phase 1, a inclus au total 30 participants répartis selon un ratio de 4:1 pour le vaccin 5-μg contre le placebo, et 30 participants répartis selon le même ratio pour le vaccin de 10-μg. L'essai de phase 2, a inclus 500 participants, 250  bénéficiant du schéma J0/J14 et 250 du schéma J0/J28. Dans chaque bras, les participants ont été randomisés selon un ratio de 2:2:1 pour recevoir le vaccin 5-μg, le vaccin 10-μg ou le placebo. Dix participants ont abandonné l’étude, un participant (groupe 5-μg) de l’essai de phase 1, et respectivement 5 et 4 participants des régimes J0/J14 et J0/J28 de l’essai de phase 2. Ils ont été exclus de l'analyse d'immunogénicité. L’âge moyen (38 à 46,2 ans) et le sexe ratio (46% d’hommes globalement) ne différaient pas significativement entre les différents groupes.

Les événements indésirables (EI) locaux et systémiques sollicités ont été évalués au cours des 7 jours suivant chaque injection, et la surveillance de la tolérance s’est poursuivie jusqu’à J28 après chaque vaccination. Un bilan biologique a été pratiquée avant et trois jours après chaque vaccination dans l'essai de phase 1.

La réponse immunitaire à médiation humorale a été évaluée, avant la vaccination (J0) puis à J14 et J28 après la deuxième dose par l’étude de la production d'anticorps (Ac) IgG anti-RBD par ELISA et d’Ac neutralisants évalués en utilisant un test de microneutralisation de l’effet cytopathogène du SARS-CoV-2 vivant (MNT) et un test de neutralisation de pseudovirus (virus de la stomatite vésiculeuse exprimant la glycoprotéine spike). La séroconversion a été définie comme un titre d'Ac : 1) < 1/4, < 1/30 ou < 1/20 avant la vaccination et ≥1/4, ≥ 1/30 ou ≥1/20 après la vaccination pour chaque type d’Ac respectivement ; ou 2) ≥1/4, ≥1/30 ou ≥1/20 avant la vaccination avec une augmentation de 4 fois ou plus après la vaccination pour les Ac correspondants. Le taux des sous-types d’IgG-RBD (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), et la production d’Ac anti- nucléoprotéine du SARS-CoV-2 (ELISA) ont été déterminés à J0, J14, J28 et J42. A titre de comparaison, 35 échantillons de sérum de convalescents de la covid ont été testés par le test MNT. L'immunogénicité a été exprimée par le pourcentage de séroconversion, le titre moyen géométrique (TMG) et l'intervalle de confiance (IC) à 95 % associé. Le titre d'Ac des individus a été transformé en logarithme pour calculer le TMG des groupes.

La réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée dans l’essai de phase 1 à J0, J14 et J28 à l'aide d'un test ex-vivo évaluant la production d’IFN gamma des cellules mononuclées du sang périphérique après stimulation par des antigènes du SARS-CoV-2 (ELISpot), et par détermination des taux de plusieurs cytokines en ELISA à J0, J14, J28 et J161. Une réponse positive au test ELISpot a été définie comme une différence de la moyenne des cellules formant spot pour 200 000 cellules entre les puits stimulés et non stimulés supérieure à six, et un ratio supérieur à deux.

Les auteurs concluent que KCONVAC est bien toléré et capable d'induire une réponse anticorps robuste et une réponse cellulaire chez les adultes âgés de 18 à 59 ans, ce qui justifie une évaluation plus poussée de ce vaccin dans un essai de phase 3 à venir. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 3

Posologie

Une, deux ou trois doses selon un schéma non précisé à ce jour

Mode d'administration

Intramusculaire

Effets indésirables

Phase 1 : ChiCTR2000038804 / NCT04758273 et Phase 2 : ChiCTR2000039462 / NCT04756323

Les résultats de l'étude de tolérance d'un essai clinique de phase 1 et d’un essai clinique du phase 2 du vaccin KCONVAC, enregistrés sous les numéros NCT04758273 et NCT04756323 ont été prépubliés en ligne sur le site medRxiv.org le 8 avril 2021 (doi.org/10.1101/2021.04.07.21253850).

Dans les deux essais, aucun EI de grade 3 ou 4 et aucun EI grave n'a été signalé, et aucun participant n'a abandonné l'étude en raison d'un EI. Dans l'essai de phase 1, 13 (54 %), 11 (46 %) et 7 (58 %) participants ont signalé au moins un EI, dont 10 (42 %), 6 (25 %) et 6 (50 %) participants ont signalé au moins un EI lié à la vaccination après avoir reçu le vaccin 5-μg, le vaccin 10-μg ou le placebo, respectivement. Les EI sollicités les plus fréquents au site d'injection et les EI systémiques dans les trois groupes de traitement étaient respectivement la douleur (respectivement 13%, 17%, 17%) et la fatigue (respectivement 8%, 4%, 8%). Quatorze participants ont présenté des anomalies biologiques, sans différence statistique entre les groupes vaccinés et le groupe placebo. Dans l'essai de phase 2, 16 (16 %), 19 (19 %) et 9 (18 %) participants ont signalé au moins un EI, dont 13 (13 %), 17 (17 %) et 6 (12 %) participants ont signalé au moins un EI lié à la vaccination après avoir reçu 5-μg de vaccin, 10-μg de vaccin ou un placebo selon le schéma J0/J14, respectivement. Des résultats similaires ont été observés dans les trois groupes bénéficiant du schéma J0/J28. Les EI au site d'injection et les EI systémiques sollicités les plus fréquents dans les six groupes de traitement étaient la douleur (8% à 15% selon les sous-groupes) et la fatigue (0% à 6% selon les groupes).

Pharmacodynamie

Phase 1 : ChiCTR2000038804 / NCT04758273 et Phase 2 : ChiCTR2000039462 / NCT04756323

Les résultats de l'étude d'immunogénicité d'un essai clinique de phase 1 et d’un essai clinique du phase 2 du vaccin KCONVAC, enregistrés sous les numéros NCT04758273 et NCT04756323 ont été prépubliés en ligne sur le site medRxiv.org le 8 avril 2021 (doi.org/10.1101/2021.04.07.21253850).

Réponse immunitaire humorale : Avant la vaccination, presque tous les participants étaient séronégatifs pour les trois anticorps.

Taux de séroconversion : Après avoir reçu deux doses du vaccin, 87,5% (21/24) à 100% (24/24) des participants des groupes de traitement de l'essai de phase 1 ont présenté une séroconversion pour les anticorps neutralisants (contre le virus vivant et le pseudovirus) et les IgG-RBD 14 ou 28 jours après la deuxième dose. Des réponses similaires en anticorps neutralisants et IgG-RBD ont été observées dans l'essai de phase 2, où le vaccin a induit des pourcentages de séroconversion de 83% (83/100) à 100% (99/99) dans les groupes de traitement 14 ou 28 jours après la seconde dose. Dans le groupe placebo, aucun participant n'a présenté une séroconversion pour les trois anticorps dans l'essai de phase 1, et deux participants (2/48) vaccinés à J0/J14 (IgG-RBD) et un participant (1/49) vacciné à J0/J28 (Ac neutralisant du pseudovirus) ont présenté une séroconversion dans l'essai de phase 2. Les différences dans les taux de séroconversion entre les groupes vaccinés et les groupes placebo sont toutes significatives (p<0,0001).

Titres d’anticorps

  • Anticorps neutralisants le virus vivant :
    • avec le schéma J0/J14, les TMG ne différent pas significativement entre les dates de prélèvements (J14 ou J28 après la seconde dose), mais il existe un effet dose du vaccin (TMG de 29,3 à 41,5 avec le vaccin 5-µg et de 40,6 à 49,1 avec le vaccin 10-µg) ;
    • avec le schéma J0/J28 les TMG sont systématiquement significativement plus élevées (100,2 à 131,7) qu'avec le schéma J0/J14, sans différence significative entre les TMG des prélèvements faits à J14 ou J28 après la seconde dose, ou les TMG 0 5-µg ou 10-µg ;
    • dans le groupe témoin (sérums de convalescent), la TMG était de 49,7 (IC95% 33,3-74,3) ; cette TMG est identique à celle constatée dans le schéma J0/J14 et significativement inférieure à celle obtenue avec le schéma J0/J28.
  • Anticorps neutralisants contre le pseudovirus :
    • avec le schéma J0/J14 on relève un effet dose (TMG de 69,4 à 94,4 avec le vaccin 5-µg et de 97,6 à 118,7 avec le vaccin 10-µg) qui n’existe pas avec le schéma J0-J28 ;
    • un titre significativement plus élevé est obtenu avec le schéma J0/J28  (TMG de 153,6 à 276 avec le schéma J0/J28 et TMG de 69,4 à 118,7 avec le schéma J0/J14) ;
    • avec les deux schémas (J0/J14 et J0/J28), on note dans tous les cas une diminution significative des TMG obtenues sur le contrôle 28 jours après la seconde dose (avec le schéma J0/J28 le TMG avec le vaccin 5 µg-passe de 276,6 sur le contrôle 14 jours après la seconde dose, à 167,4 sur le contrôle fait au 28éme jour, et le TMG-10 µg passe de 240,1 à 153,6).
  • RBD-IgG :
    • avec le schéma J0/J14 on note un effet dose (TMG de 605,3 à 636,9 avec le vaccin 5-µg et de 652,7 à 1169,8 avec le vaccin 10-µg) qui n’existe pas avec le schéma J0/J28 ;
    • un titre significativement plus élevé est obtenu avec le schéma J0/J28  (TMG de 1496,8 à 2485,5 avec le schéma J0/J28 et de 605,3 à 1169,8 avec le schéma J0/J14) ;
    • dans les deux schémas, on note dans tous les cas une diminution significative des TMG obtenues sur le contrôle 28 jours après la seconde dose (dans le schéma J0/J28 le TMG-5 µg passe de 2485,5 sur le contrôle 14 jours après la seconde dose, à 1594 sur le contrôle fait au 28éme jour, et le TMG-10 µg passe de 2037,3 à 1496,8).

Il n’y a pas de corrélation importante entre les différents anticorps étudiés (coefficients de corrélation entre 0,65 et 0,69). Le sous-typage des IgG-RBD a montré une réponse constituée d'IgG1, et d’une petite partie d'IgG4. Les rapports TMG du sous-type RBD-IgG (IgG1/IgG4) étaient respectivement de 2,8 et 2,5 dans le groupe 5-μg et 10-μg 14 jours après la deuxième dose. Ceci pourrait indiquer une réponse à tendance Th1. Un niveau élevé d'anticorps anti-protéine nucléocapside a été détecté avec des TMG de 122 à 394,7 28 jours après la seconde dose de vaccin.

Réponse cellulaire : Dans les groupes 5-μg et 10-μg,  56,5% (13/23) et 62,5% (15/24) des participants ont montré des réponses positives IFNγ-ELISpot 14 jours après la deuxième dose dans l'essai de phase 1. Les SFC positifs à l'IFN-γ pour 200 000 cellules étaient de 14,8 et 24,3 dans les deux groupes.  Ceci pourrait indiquer une réponse à tendance Th1. L'IL-2 sérique a été détectée chez une partie significative des participants 14 ou 28 jours après la vaccination. Cependant, d'autres cytokines sériques n'étaient pas ou moins détectées.