Des vaccins pour soigner les cancers

Les vaccins en usage à ce jour sont destinés à prévenir des infections ou les maladies qu'elles provoquent. Ils agissent en présentant au système immunitaire des antigènes des bactéries, virus ou parasites responsables de ces infections, sous une forme qui ne provoque pas la maladie correspondante. La réponse induite, associant anticorps et cellules spécifiques qui vont détruire les microbes visés ou s'opposer à leur multiplication, est alors capable d'empêcher l'infection ou d'en limiter le développement et les conséquences, évitant une maladie ou ses formes graves. Dans ce processus, la réponse montée contre le vaccin doit respecter l'organisme vacciné (le soi) pour ne pas déclencher de phénomènes auto-immuns responsables de lésions ou de destruction de ses propres constituants, cellules ou organites.

Mais d'autres utilisations des vaccins sont possibles, et les progrès accomplis dans la connaissance de leurs mécanismes d'action, dans leur composition et dans l'identification de cibles non infectieuses permettent d'envisager des applications prochaines. Un domaine où des espoirs semblent permis est celui du cancer (1,2,3). Les cellules tumorales sont des cellules de l'hôte transformées, porteuses de mutations, qui peuvent par conséquent présenter des marqueurs qui les distinguent des cellules normales. Ces marqueurs, ou antigènes tumoraux, sont des constituants cellulaires, dont des protéines, qui n'appartiennent pas au soi que le système immunitaire a appris à tolérer et peuvent donc être reconnus comme étrangers et déclencher une réponse. Si cette réponse se développe, si elle n'est pas entravée et si ses effecteurs (les anticorps et les cellules tueuses) peuvent atteindre les cellules tumorales, celles-ci sont détruites. C'est ce qui se passe sans doute dans des cas nombreux tout au long de la vie, où le système immunitaire détecte et élimine les cellules anormales dès leur apparition, empêchant leur multiplication incontrôlée et prévenant ainsi la constitution d'un cancer.

Pour se développer, un cancer doit être capable d'échapper à la vigilance du système immunitaire ou de se protéger de sa réponse. Il y parvient par divers mécanismes qui lui permettent de masquer ses antigènes, de s'abriter des anticorps et des cellules tueuses, parfois en contrôlant et détournant leurs voies d'activation. La connaissance de ces mécanismes a déjà conduit à des avancées dans le traitement de certains cancers, qui fait maintenant appel à des molécules qui ne visent pas directement les cellules tumorales mais agissent sur le système immunitaire pour l'aider à les reconnaitre et les détruire. Il s'agit surtout d'interleukines et d'anticorps monoclonaux dits immunomodulateurs, actifs sur les « points de contrôle immunitaires » (« immune checkpoints »), qui bloquent des interactions ayant un effet inhibiteur sur les cellules immunitaires. Ces traitements, parfois à l'origine de phénomènes auto-immuns, ne sont pas dépourvus d'effets indésirables parfois très intenses. D'autres traitements utilisent les cellules immunitaires du malade, auxquelles on « apprend » in vitro à reconnaitre les cellules tumorales avant de les réinjecter. C'est ce qui est mis en œuvre avec les cellules CAR-T (des lymphocytes T tueurs, modifiés pour exprimer un récepteur aux antigènes tumoraux) ou avec des cellules dendritiques, qui interviennent en première ligne pour reconnaitre les cellules anormales et les présenter aux lymphocytes (stratégie utilisée dans le « vaccin » Provenge®, ou sipuleucel-T, autorisé dans le traitement du cancer de la prostate métastatique). Ces traitements individualisés sont parfois efficaces, mais leur production est complexe et couteuse, et on ne sait pas aujourd'hui comment les rendre accessibles pour des milliers de malades.

Une autre façon d'utiliser le système immunitaire pour soigner le cancer se rapproche de celle qui est utilisée pour la prévention des maladies infectieuses. Elle consiste à administrer aux patients des antigènes tumoraux en faisant en sorte qu'ils soient reconnus par le système immunitaire, dont la réponse sera ainsi dirigée contre les cellules cancéreuses. Une caractéristique de tels vaccins, qui les distingue des vaccins anti-infectieux, est qu'ils ne sont pas des outils de prévention mais qu'on en attend un effet curatif, la maladie étant déjà déclenchée.

Les recherches dans ce domaine ont commencé il y a des années et, si elles n'ont pas encore abouti à des applications simples et étendues, elles ont produit des résultats suffisamment positifs pour encourager les laboratoires à persévérer. Pour concevoir un vaccin de ce type, il faut tout d'abord identifier le ou les antigènes qui désigneront les cibles de la réponse immunitaire. Il peut s'agir d'antigènes communs à plusieurs tumeurs et plusieurs individus (comme l'antigène prostatique utilisé dans le vaccin sipuleucel-T), ou le plus souvent d'antigènes qui n'appartiennent qu'aux cellules tumorales d'un individu donné. Le vaccin doit alors être personnalisé ; il pourra être composé à partir de cellules tumorales entières, prélevées sur le malade ou sur un malade porteur de la même tumeur, de parties de ces cellules, ou d'antigènes isolés, lorsqu'ils ont pu être identifiés. Les antigènes choisis peuvent aussi être ceux du microenvironnement tumoral, constitué de structures non cancéreuses mais qui ne se développent qu'au contact de la tumeur et sont nécessaires pour son maintien et sa croissance. Purifier ou préparer ces antigènes peut se révéler très complexe, aussi le recours à l'ARN messager, qui fera synthétiser les antigènes par les cellules de l'hôte, est de plus en plus envisagé. Des essais effectués en 2016, soit bien avant l'utilisation de l'ARN dans les vaccins anti-covid, ont donné des résultats prometteurs (4,5). L'ARN a été exprimé par les cellules dendritiques des animaux vaccinés, qui ont activé des lymphocytes tueurs dirigés contre la tumeur dont ces animaux étaient porteurs. Des régressions ou des disparitions de la tumeur ont été observées. Il n'est donc pas surprenant que des laboratoires comme Pfizer/BioNTech et Moderna, associé à Merck, qui ont acquis une solide connaissance des vaccins à ARN avec la covid-19, soient en mesure à présent d'annoncer des essais de vaccins personnalisés visant plusieurs cancers dont le mélanome, les cancres de la prostate, du colon, du rectum, des ovaires. Le déchiffrage, devenu très facile à réaliser, des gènes des cellules cancéreuses prélevées chez les malades, permet de produire « sur mesure » les ARN correspondants. En décembre dernier, Moderna a annoncé que dans un essai de phase II, son vaccin contre le mélanome a réduit de 44% le risque de récidive chez des patients dont la tumeur avait été retirée au préalable.

Les mois et années à venir vont à coup sûr voir s'accomplir d'importants progrès. Les vaccins ne seront peut-être pas toujours suffisamment efficaces pour permettre à eux seuls de traiter les cancers, mais on saura de mieux en mieux les associer aux immunomodulateurs et aux anticancéreux pour obtenir des rémissions durables ou des guérisons. L'un de leurs avantages sur les autres traitements est que leur effet est prolongé, laissant une immunité mémoire capable de s'opposer à l'éventuelle récidive du cancer.

On rappellera que certains vaccins « classiques », dirigés contre des infections, sont déjà des vaccins anti-cancer : c'est le cas du vaccin anti-papillomavirus, qui prévient efficacement les cancers provoqués par ces virus, particulièrement celui du col de l'utérus, et du vaccin anti-hépatite B, car l'hépatite B chronique peut évoluer vers le cancer du foie. Le BCG, vaccin anti-tuberculeux, s'est montré efficace dans le traitement de cancers de la vessie, son mécanisme d'action restant à ce jour mal compris.

Références

1. Immunothérapie des cancers. Agir sur le système immunitaire pour lutter contre la maladie. Dossier Inserm.
2. E. Tartour. Vaccins anti-cancer : quel avenir dans les stratégies d'immunothérapie anti-cancéreuse ? https://doi.org/10.1051/jbio/2019002
3. Un vaccin anti-cancer pour bientôt ?
4. M. Richaud, N. Bendriss-Vermare. Le vaccin ARN, une approche prometteuse pour la réactivation du système immunitaire dans la lutte contre le cancer.
5. L.M. Kranz, M. Diken et coll. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature 2016 ; 534 : 396–401.