Etats-Unis : le rapport bénéfice-risque du vaccin anti-covid 19 de Janssen est jugé favorable dès l'âge de 18 ans

Aux États-Unis, un article publié le 30 avril 2021 dans la revue Morbidity and Mortality Weekly Report fait le bilan de la surveillance de la sécurité du vaccin Janssen COVID-19 Vaccine, également connu sous les noms Ad26COV2.S, JMJ ou J & J COVID-19 Vaccine (J & J : Johnson & Johnson, laboratoire pharmaceutique dont Janssen est une filiale), de mars à avril 2021.

Contexte

Le 27 février 2021, l'Agence de sécurité des médicaments des Etats-Unis (FDA : Food and Drug Administration) a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence pour le vaccin Janssen COVID-19 Vaccine, et le 28 février, le Comité consultatif sur les pratiques de vaccination (ACIP), équivalent de la commission technique des vaccinations de la Haute Autorité de santé en France, a émis des recommandations provisoires pour l'utilisation de ce vaccin chez les personnes âgées de 18 ans et plus. Du 13 au 23 avril, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et la FDA ont recommandé une pause dans l'utilisation du vaccin de Janssen après le signalement de 6 cas de thrombose des sinus veineux cérébraux avec thrombopénie (ou thrombocytopénie) chez des personnes ayant reçu ce vaccin. En date du 21 avril 2021, 7,98 millions de doses du vaccin de Janssen avaient été administrées aux États-Unis, dont 50 % à des femmes. L'âge médian au moment de la vaccination était de 50 ans.

Les sources de données

Les données de surveillance décrites dans l’article cité en référence sont issues de deux systèmes de surveillance, le Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS), un système national de surveillance passive, et v-safe, un système de surveillance active. 

Le VAERS est un programme national de surveillance géré par les CDC et la FDA qui surveille les événements indésirables post-vaccinaux. Le VAERS est alimenté par les professionnels de santé, les fabricants de vaccins et le public. Le personnel du VAERS tâche d'obtenir les dossiers médicaux et des informations complémentaires pour tous les événements indésirables graves signalés, ainsi que les certificats de décès et les rapports d'autopsie pour tous les décès. 

v-safe est un système de surveillance volontaire par SMS conçu pour recueillir des informations supplémentaires sur les événements indésirables des vaccins contre la covid 19, en particulier sur les plus courants d'entre eux. Les personnes vaccinées qui s'inscrivent à v-safe sont régulièrement sollicitées par SMS pour répondre à des questionnaires de santé en ligne qui comprennent des questions sur les réactions locales au site d'injection et les réactions systémiques, ainsi que sur l'impact sur la santé. Les personnes inscrites qui déclarent avoir demandé des soins médicaux sont contactées et encouragées à remplir un rapport VAERS, si nécessaire. A noter qu'un système de sollicitation proactive des personnes vaccinées a été mis en place en 2014 par MesVaccins dans le cadre d'une campagne de vaccination contre la méningite B en Normandie. Mais l'utilisation de cet outil de pharmacovigilance renforcée n'a pas été généralisée lors de la campagne de vaccination pandémique actuelle.

Examen des données du système national de pharmacovigilance

Entre le 2 mars et le 21 avril, le VAERS a reçu et traité 13 725 rapports d'événements indésirables concernant des personnes ayant reçu le vaccin Janssen COVID-19 Vaccine ; l'âge médian était de 42 ans et 66 % étaient des femmes.

Parmi ces rapports, 13 294 (97 %) ont été classés comme non graves, 343 (3 %) ont été classés comme graves et 88 concernaient des décès.

Parmi les effets indésirables graves on dénombrait 17 cas de thrombose grave avec thrombopénie : 14 cas confirmés de thrombose cérébrale et 3 cas correspondant à d'autres formes de thrombose avec thrombopénie.

Les cas de thrombose veineuse cérébrale

Ils ont fait l'objet d'une revue publiée dans le journal JAMA le 30 avril 2021. 

• Les 12 premiers patients avaient un âge compris entre 18 et 60 ans (11 avaient moins de 50 ans) et étaient des femmes. 
• Les délais médians respectifs entre vaccination et apparition des symptômes, vaccination et hospitalisation, et apparition des symptômes et hospitalisation étaient respectivement de 8 jours (6-15 jours), 16 jours (10-25 jours) et 7 jours (2-13 jours). 
• Au moins un facteur de risque de thrombose veineuse cérébrale a été identifié chez 7 patients : obésité (n = 6), hypothyroïdie (n = 1) et utilisation de contraceptifs oraux combinés (n = 1). Aucune des patientes n'était enceinte ou dans les 12 semaines suivant un accouchement, ne présentait de thrombose antérieure, d'antécédents personnels ou familiaux de thrombophilie ou d'exposition antérieure documentée à l'héparine. 
• En plus de la thrombose veineuse cérébrale, 7 patients ont eu une hémorragie intracérébrale et 8 ont eu d’autres thromboses. Les numérations plaquettaires les plus bassesallaient de 9 000/µL à 127 000/µL (pour une normale supérieure ou égale à 150 000/µL). Les valeurs de D-dimères ou de fibrinogène étaient anormales chez tous les patients. Des anticorps anti-PF4 étaient détectés chez 11 patients (un patient n'a pas été testé). Des tests supplémentaires de thrombophilie (recherche d'une prédisposition aux thromboses) ont été effectués chez 11 patients et se sont révélés négatifs. 
• Un patient a signalé des antécédents d'infection par le SARS-CoV-2 environ 4 mois avant la vaccination. Pour les 11 autres patients, la recherche directe de SARS-CoV-2 était négative (10 RT-PCR et un test antigénique), et 4 patients n’avaient pas d’anticorps anti-SARS-CoV-2 (7 n'ont pas été testés). 
• Tous les patients ont été hospitalisés et 10 ont été admis dans une unité de soins intensifs. Six patients qui avaient initialement reçu de l'héparine ont bénéficié d’un anticoagulant d’une autre classe. Deux patients n'ont pas reçu d'anticoagulation. Quatre patients ont reçu une anticoagulation initiale sans héparine (argatroban, n = 2 ; bivalirudine, n = 2). En plus de l'anticoagulation, 7 patients ont reçu des immunoglobulines intraveineuses et 3 d'entre eux ont également reçu des corticostéroïdes systémiques ; 4 ont reçu des transfusions de plaquettes. 
• Au moment du dernier suivi, 3 patients étaient décédés, 3 étaient encore en soins intensifs, 2 étaient hospitalisés dans un autre service et 4 étaient rentrés à domicile. 
• Depuis le 21 avril 2021, 2 autres cas de thrombose veineuse cérébrale avec thrombopénie après administration du vaccin de Janssen ont été confirmés au 25 avril. L'un est un homme de moins de 40 ans ; l'autre est une femme âgée de 40 à 59 ans. L'enquête est en cours.

Trois autres cas (aucun décès) présentaient des thromboses des gros vaisseaux 

• Cas 1 (âge entre 30 et 39 ans) : 10 jours après la vaccination, survenue de céphalées et d’une parésie du côté gauche ; découverte d’une thrombopénie à 60 000/µL et de thromboses multiples (artère carotide droite, veine brachiale gauche, veine fémorale droite). 
• Cas 2 (âge entre 50 et 59 ans) : 11 jours après la vaccination, survenue d’un œdème de la jambe gauche et d’ecchymoses, puis d’un œdème des deux membres inférieurs ; découverte d’une thrombopénie à 15 000/µL et de thromboses multiples (veine profonde du membre inférieur gauche, artère fémorale droite, artères iliaques gauche et droite). 
• Cas 3 (âge entre 30 et 39 ans) : 6 jours après la vaccination, survenue de nausées, vomissements, dyspnée (difficulté à respirer), altération des fonctions supérieures ; découverte d’une thrombopénie à 20 000/µL et de thromboses multiples (veine porte, artères mésentériques supérieures et spléniques, artère pulmonaire).

Il y a eu 88 déclarations de décès après la vaccination : 44 concernaient des femmes et 38 des hommes (le sexe n’était pas précisé dans 6 cas) ; l'âge médian était de 69 ans (21-97 ans) ; l'intervalle médian entre la vaccination et le décès était de 2 jours (0-23 jours). L’examen des déclaration a abouti aux conclusions initiales suivantes : 34 déclarations ne donnaient pas de détails ; 23 décès étaient rattachés à un arrêt cardiaque ou une maladie cardiovasculaire, 8 à la covid, et 5 à une atteinte vasculaire cérébrale. Au 28 avril 2021, 3 patients atteints de thrombose avec thrombopénie étaient décédés. 

Parmi les 79 déclarations d'anaphylaxie après la vaccination, quatre ont été confirmées comme des cas d'anaphylaxie (< 0,5 cas pour 1 million de doses administrées) et 4 déclarations restent à l'étude. 

Sur la totalité des signalements, les maux de tête (34 %), la fièvre (34 %), les frissons (33 %), la douleur au point d'injection (26 %) et la fatigue (24 %) étaient les symptômes les plus fréquemment signalés au VAERS. 

Examen des données de v-safe 

Du 2 mars au 12 avril, v-safe a recruté 338 765 personnes ayant répondu à au moins une enquête post-vaccination. L'âge médian des personnes inscrites à v-safe était de 46 ans (15-109 ans) ; 60 % étaient des femmes. 

Au cours des jours 0 à 7 après la vaccination, 76 % des personnes inscrites ont signalé au moins une réaction systémique et 61 % au moins une réaction locale. La fatigue (59 %), la douleur au site d’injection (58 %) et les maux de tête (52 %) étaient les réactions les plus fréquemment signalées. Les symptômes étaient le plus souvent signalés le premier jour après la vaccination, la proportion de personnes inscrites ayant signalé des réactions spécifiques diminuant avec le nombre de jours depuis la vaccination. 

Le premier jour après la vaccination, 28 % des personnes inscrites ont déclaré être incapables d'effectuer des activités quotidiennes normales, et 16 % ont déclaré être incapables de travailler. Seulement 1,4 % des personnes inscrites ont déclaré avoir eu recours à une forme quelconque de soins médicaux dans les 7 jours suivant la vaccination.

Conclusions

Les auteurs concluent que les réactions les plus fréquemment signalées étaient similaires à celles observées lors des essais avant autorisation. Ils soulignent cependant le signalement de 17 événements compatibles avec une thrombose veineuse grave avec thrombopénie, un tableau nouvellement défini, chez des femmes âgées de moins de 60 ans. Parmi les 88 décès signalés après la vaccination, trois sont survenus chez des patients atteints de thrombose veineuse cérébrale. 

Le vaccin à vecteur adénoviral de Janssen ne nécessite qu'une seule dose pour une protection efficace contre la covid 19 et peut être conservé à la température du réfrigérateur. En raison de ces avantages, le vaccin Janssen COVID-19 Vaccine a été utilisé chez des personnes pour lesquelles il était difficile de s'assurer de l'administration d'une seconde dose ou pour des raisons logistiques. 

Après avoir évalué son rapport bénéfice-risque, l'ACIP a confirmé le 23 avril 2021 sa recommandation d'utiliser le vaccin Janssen COVID-19 Vaccine chez toutes les personnes âgées de 18 ans et plus dans le cadre de l'autorisation délivrée par l'Agence de sécurité des médicaments des Etats-Unis. Comme en Europe, et comme pour le vaccin Vaxzevria d'AstraZeneca, le résumé des caractéristiques du produit comprend désormais une mise en garde concernant des événements rares de thrombose avec thrombopénie, survenant principalement chez les femmes âgées de 18 à 49 ans. 

Les auteurs soulèvent trois limites à leurs conclusions : (1) le caractère passif de la surveillance par VAERS, (2) pour bon nombre des effets indésirables graves signalés, les examens sont en cours, (3) la représentativité des données recueillies par v-safe est discutable (la participation est subordonnée à la promotion par les administrateurs de vaccins et à un système d'inscription facultatif par SMS). 

Références 

1. Shay DK, Gee J, Su JR, et al. Safety Monitoring of the Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 Vaccine — United States, March–April 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 30 April 2021. 
2. See I, Su JR, Lale A, et al. US case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination—March 2 to April 21, 2021. JAMA. Epub April 30, 2021.