Au cours de l'été 2010, l'agence suédoise des produits de santé a reçu 22 notifications de cas de narcolepsie chez des enfants âgés de 12 à 16 ans, survenus un à deux mois après vaccination par le Pandemrix®. Ce vaccin est dirigé contre le virus A(H1N1)pdm09, responsable de la dernière pandémie de grippe apparue en 2009. Parallèlement, en Finlande, 15 cas ont été rapportés et, le 24 août, l'Institut public de santé THL (Finnish National Institute for Health and Welfare) a recommandé la suspension du Pandemrix® jusqu'à ce que le risque potentiel de narcolepsie ait été davantage investigué.
Les études ultérieures tant en Suède [1] qu'en Finlande [2] ont confirmé le lien entre la vaccination pandémique et la narcolepsie, lien retrouvé en France et maintenant dans d'autres pays européens.
La narcolepsie
Il s'agit d'un trouble du sommeil caractérisé par une somnolence excessive au cours de la journée avec des accès de sommeil incontrôlables. Elle peut s'accompagner de pertes soudaines du tonus musculaire : la cataplexie [3].
La prévalence de la narcolepsie est estimée à 2 060 pour 100 000 dans les pays occidentaux, avec une incidence inférieure à 1/100 000 personnes-années. En France, une analyse des données d'hospitalisation du PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d'information) pour la narcolepsie sur la période 2006 à 2009 permet d'estimer l'incidence annuelle à environ 0,5 pour 100 000 chez les enfants et environ 1,5 pour 100 000 chez les personne de plus de 16 ans. Ceci correspondrait à environ 900 nouveaux cas de narcolepsie par an en France. Il semble y avoir une légère prédominance masculine. Dans la plupart des cas, l'âge de survenue se situe entre 15 et 25 ans.
Cette affection est liée à la disparition des neurones de l'hypothalamus latéral sécrétant l'hypocrétine, substance trouvée déficiente chez les sujets atteints de cette maladie, ainsi que dans les modèles animaux [3]. La disparition de ces neurones pourrait répondre à un mécanisme de type auto-immunitaire.
Les données des pays nordiques
Les autres pays européens
Norvège, Irlande et Royaume-Uni ont également initié des études afin d'évaluer ce signal au niveau national.
Les données françaises
Les données de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) actualisées au 13 juin 2013 [9] permettent de dénombrer 59 cas de narcolepsie (54 cas avec Pandemrix® ; 3 cas avec Panenza® chez des enfants et 2 cas pour lesquels le nom du vaccin n'a pas été identifié) pour plus de 5,7 millions de personnes vaccinées, dont 1,8 millions de sujets âgés de moins de 17 ans, soit un taux global de notifications estimé de l'ordre de 1/100 000 vaccinés.
Les cas concernent 13 hommes et 8 femmes adultes d'âge moyen 38,6 ans (extrêmes : 19-70 ans) et 38 enfants/adolescents dont 19 garçons et 19 filles d'âge moyen 12,6 ans (extrêmes : 4-17 ans).
Chez l'adulte, le délai moyen d'apparition des premiers symptômes est de l'ordre de 4,7 mois (extrêmes : 2 j-2,5 ans) après la vaccination. Trente et un des 38 enfants atteints de narcolepsie notifiés après vaccination par un vaccin monovalent pandémique contre la grippe H1N1 ont été associés à des épisodes de cataplexie. Le délai moyen d'apparition des premiers symptômes était de l'ordre de 3,3 mois (extrêmes : 15 j-1,5 an) après la vaccination.
Une étude cas-témoins (Narco-Flu-VF) a été entreprise par le Centre National de Référence des troubles du sommeil et les centres experts nationaux de cette maladie. Cette étude a comparé 62 cas (57,6 % d'enfants) de personnes atteintes de narcolepsie-cataplexie exposés à la vaccination pandémique à 135 sujets contrôle [10]. Cette étude retrouve une association avec la vaccination pandémique avec un OR de 6,5 (2,1- 19,9) chez les enfants de moins de 18 ans et de 4,7 (1,6- 13,9) chez les adultes. Elle confirme également l'atteinte des adultes, non mise en évidence dans les publications européennes initiales.
Une mise à jour de l'information sur les dernières données scientifiques concernant l'augmentation du risque de narcolepsie chez les personnes vaccinées contre la grippe A(H1N1)pdm09 a été récemment publiée sur le site de l'ANSM [11].
L'interprétation
Si le lien entre la narcolepsie et la vaccination pandémique paraît aujourd'hui peu discutable, de nombreuses inconnues persistent. Même si le nombre de pays ayant enregistré une augmentation significative des cas de cette maladie croît, on n'explique mal pourquoi certains pays européens avec des couvertures vaccinales comparables aux nôtres n'ont pas observé ce phénomène. Plus troublant encore, le Canada, qui a utilisé un vaccin très proche du vaccin Pandemrix®, n'a pas à ce jour rapporté d'augmentation de l'incidence de la narcolepsie dans les suites de la campagne vaccinale.
Le vaccin incriminé est le vaccin Pandemrix®. Toutefois, les autres vaccins ont été très peu utilisés, de sorte que leur éventuelle association avec la narcolepsie n'a pas pu être étudiée.
L'adjuvant ASO3 est souvent considéré comme à l'origine de cet effet indésirable. A noter toutefois qu'en France quelques cas ont été associés au vaccin Panenza®, qui ne contient pas d'adjuvant. Le fait que les pays (Etats-Unis, Australie, Chine) ayant utilisé des vaccins sans adjuvant n'aient pas observé d'augmentation des cas de narcolepsie plaide contre la responsabilité de l'antigène lui-même.
Des facteurs de nature génétique ont dû intervenir car il semble que la quasi-totalité des personnes atteintes possède le groupe HLA comportant l'allèle DQB1*0602. Toutefois, ce gène est très répandu.
Des facteurs environnementaux en cours d'expertise ont également pu jouer, des phénomènes infectieux (et notamment la grippe) pouvant être incriminés dans le déclenchement de la narcolepsie.
En conclusion
La campagne de vaccination contre le virus A(H1N1) pandémique a été suivie, dans certains pays d'Europe, d'une augmentation de l'incidence de la narcolepsie. Dans ces pays, une relation significative entre la vaccination et cette maladie a pu être établie, essentiellement chez les enfants, mais aussi à moindre degré chez les adultes. La narcolepsie étant vraisemblablement de nature auto-immune, il s'agirait d'une première évidence d'un déclenchement possible d'un phénomène auto-immun par la vaccination.
De nombreuses inconnues persistent quant au mécanisme de déclenchement de cette maladie, notamment quant au rôle de l'adjuvant ASO3 contenu dans le vaccin Pandemrix®, seul incriminé à ce jour.
Bien que le nombre de cas observé ait été faible (au regard notamment de l'incidence spontanée de la maladie) la survenue de cet effet indésirable grave risque d'augmenter les réticences de la population vis-à-vis de la vaccination grippale. De même, ceci relance les discussions sur les adjuvants des vaccins, et notamment des adjuvants lipidiques comme l'AS03 qu'il sera certainement difficile d'ajouter à de nouveaux vaccins, y compris de futurs vaccins pandémiques [9].
Références
1- Medical Products Agency. A registry based comparative cohort study in four Swedish counties of the risk for narcolepsy after vaccination with Pandemrix - A first and preliminary report, by the Medical Products Agency. MPA March 28, 2011.
2- Nohynek H, et al. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS ONE 2012;7.
3- Dauvilliers I, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet, 2007 ; 369 : 499- 511.
4- Medical Products Agency. Narcolepsy – Case inventory study in Sweden 2009-2010 1(20) MPA June 30, 2011 Occurrence of narcolepsy with cataplexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations Results of a case inventory study by the MPA in Sweden during 2009–2010.
5- Heier MS, Gautvik KM, Wannag E, Bronder KH, Midtlyng E, Kamaleri Y, Strosaeter J. Narcolepsy in Norwegian children and adolescents after Pandemrix vaccination. First Nordic Narcolepsy Meeting, helmikuu 2013, Helsinki.
6- National Narcolepsy Study Steering Committee. Investigation of an increase in the incidence of narcolepsy in children and adolescents in 2009 and 2010. Health Service Executive, Ireland. April 19, 2012.
7- Miller E, et al. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis. BMJ 2013; 346: f794.
8- European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination - a multi-country European epidemiological investigation. 2012.
9- Haut Conseil de la Santé Publique. Avis relatif aux caractéristiques des futurs vaccins pandémiques. 11 juillet 2013.
10- Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecentreux M, & al. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain 2013; 136: 2486-96.
11- Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Vaccins pandémiques grippe A (H1N1) et narcolepsie : Mise à jour de l'information sur les dernières données scientifiques - Point d'information.
Maladie : Grippe A(H1N1)pdm09