Narcolepsie et vaccination contre la grippe A(H1N1)pdm09

Au cours de l'été 2010, l'agence suédoise des produits de santé a reçu 22 notifications de cas de narcolepsie chez des enfants âgés de 12 à 16 ans, survenus un à deux mois après vaccination par le Pandemrix®. Ce vaccin est dirigé contre le virus A(H1N1)pdm09, responsable de la dernière pandémie de grippe apparue en 2009. Parallèlement, en Finlande, 15 cas ont été rapportés et, le 24 août, l'Institut public de santé THL (Finnish National Institute for Health and Welfare) a recommandé la suspension du Pandemrix® jusqu'à ce que le risque potentiel de narcolepsie ait été davantage investigué.

Les études ultérieures tant en Suède [1] qu'en Finlande [2] ont confirmé le lien entre la vaccination pandémique et la narcolepsie, lien retrouvé en France et maintenant dans d'autres pays européens.

La narcolepsie

Il s'agit d'un trouble du sommeil caractérisé par une somnolence excessive au cours de la journée avec des accès de sommeil incontrôlables. Elle peut s'accompagner de pertes soudaines du tonus musculaire : la cataplexie [3].

La prévalence de la narcolepsie est estimée à 2 060 pour 100 000 dans les pays occidentaux, avec une incidence inférieure à 1/100 000 personnes-années. En France, une analyse des données d'hospitalisation du PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d'information) pour la narcolepsie sur la période 2006 à 2009 permet d'estimer l'incidence annuelle à environ 0,5 pour 100 000 chez les enfants et environ 1,5 pour 100 000 chez les personne de plus de 16 ans. Ceci correspondrait à environ 900 nouveaux cas de narcolepsie par an en France. Il semble y avoir une légère prédominance masculine. Dans la plupart des cas, l'âge de survenue se situe entre 15 et 25 ans.

Cette affection est liée à la disparition des neurones de l'hypothalamus latéral sécrétant l'hypocrétine, substance trouvée déficiente chez les sujets atteints de cette maladie, ainsi que dans les modèles animaux [3]. La disparition de ces neurones pourrait répondre à un mécanisme de type auto-immunitaire.

Les données des pays nordiques

• En Suède, une première étude de cohorte comparant l'incidence de la narcolepsie chez des sujets vaccinés et des sujets non vaccinés, sur la période allant du 1er octobre 2009 au 31 décembre 2010 avait révélé une incidence de la narcolepsie chez les enfants vaccinés âgés de moins de 19 ans de 4,06 cas pour 100 000 personnes-années et de 0,97 cas pour 100 000 personnes-années chez les non-vaccinés, ce qui correspondait à un risque relatif de 4,19 (IC 95%: 1,76 à 12,1). Cette augmentation du risque n'a pas été retrouvée chez les adultes [1]. Une série 87 de cas de narcolepsie avec cataplexie survenus chez des enfants et adolescents entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2010 a été étudiée. Elle montre que l'incidence de la narcolepsie avait augmenté après le début de la période pandémique avec un pic au dernier trimestre 2009, et au premier semestre 2010. L'incidence de la narcolepsie avec cataplexie était près de sept fois plus élevée chez les sujets vaccinés par rapport aux non vaccinés. L'incidence était plus élevée dans les trois mois suivant la vaccination, 14,1/100 000 par rapport à 1,3/100 000 au-delà des trois premiers mois [4].
• En Finlande, une étude de cohorte rétrospective a également été conduite entre le 1er janvier 2009 et le 15 août 2010. Elle a mis en évidence un taux d'incidence de 9,0 pour 100 000 chez les enfants vaccinés et 0,7 pour 100 000 chez les non vaccinés, soit un risque relatif de 12,7 (IC 95% : 6,1-30,8) [2]. 

Les autres pays européens

Norvège, Irlande et Royaume-Uni ont également initié des études afin d'évaluer ce signal au niveau national.

• Dans l'étude de cohorte norvégienne conduite chez des enfants âgés de 4 à 19 ans, sur une période à risque de 120 semaines après le début de la campagne de vaccination, un risque relatif de 11,6 a été retrouvé [5].
• En Irlande, une étude de cohorte rétrospective comparant l'incidence de la narcolepsie chez des sujets vaccinés par rapport à des non vaccinés, entre le 1er avril 2009 et le 31 décembre 2010, a révélé un risque relatif chez les vaccinés de 13,0 [4,8-34,7]). Du fait du faible nombre de cas chez les adultes (n=3), le risque de narcolepsie dans cette population n'a pas pu être estimé de façon fiable [6].
• Au Royaume-Uni, une étude a évalué le risque de narcolepsie après vaccination contre la grippe A(H1N1)pdm09 par le vaccin avec adjuvant AS03 A(H1N1)pdm09 chez les enfants (4-18 ans). Une augmentation du risque de narcolepsie suivant la vaccination par Pandemrix® a été retrouvée dans cette étude (OR=14,4 (IC 95% : 4,3-48,5) pour une vaccination avant l'apparition de la narcolepsie quel que soit le délai ; OR=16,2 (IC 95% : 3,1-84,5) pour une vaccination dans les 6 mois précédant le début de la maladie). L'incidence relative a été estimée à 9,9 (IC 95% : 2,1-47,9) pour des cas diagnostiqués au plus tard en juillet 2011 avec des premiers symptômes survenus entre octobre 2008 et décembre 2010 [7].
• VAESCO est une étude cas-témoins multicentrique européenne dont l'objectif était d'étudier les facteurs de risque de narcolepsie. Elle a concerné huit pays européens : la France, le Royaume-Uni, les Pays-Bas, l'Italie, la Suède, la Finlande, le Danemark et la Norvège. Elle a montré que l'incidence de la narcolepsie, stable sur la période 01/01/2000-01/07/2010, augmentait après juillet 2010. L'incidence variait avec l'âge : premier pic entre 15 et 30 ans et un second, moins important, vers 55-75 ans. Elle a confirmé les données issues de Finlande et en Suède chez les enfants/adolescents âgés de 5 à 19 ans. Par ailleurs, l'analyse globale de l'étude cas-témoins dans les six autres pays n'a pas retrouvé d'augmentation significative du risque de narcolepsie chez les sujets vaccinés ni chez les enfants, ni chez les adultes. Cependant, les données françaises de l'étude européenne étaient en faveur d'un signal émergent chez l'adulte. 

Les données françaises

Les données de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) actualisées au 13 juin 2013 [9] permettent de dénombrer 59 cas de narcolepsie (54 cas avec Pandemrix® ; 3 cas avec Panenza® chez des enfants et 2 cas pour lesquels le nom du vaccin n'a pas été identifié) pour plus de 5,7 millions de personnes vaccinées, dont 1,8 millions de sujets âgés de moins de 17 ans, soit un taux global de notifications estimé de l'ordre de 1/100 000 vaccinés.

Les cas concernent 13 hommes et 8 femmes adultes d'âge moyen 38,6 ans (extrêmes : 19-70 ans) et 38 enfants/adolescents dont 19 garçons et 19 filles d'âge moyen 12,6 ans (extrêmes : 4-17 ans).

Chez l'adulte, le délai moyen d'apparition des premiers symptômes est de l'ordre de 4,7 mois (extrêmes : 2 j-2,5 ans) après la vaccination. Trente et un des 38 enfants atteints de narcolepsie notifiés après vaccination par un vaccin monovalent pandémique contre la grippe H1N1 ont été associés à des épisodes de cataplexie. Le délai moyen d'apparition des premiers symptômes était de l'ordre de 3,3 mois (extrêmes : 15 j-1,5 an) après la vaccination.

Une étude cas-témoins (Narco-Flu-VF) a été entreprise par le Centre National de Référence des troubles du sommeil et les centres experts nationaux de cette maladie. Cette étude a comparé 62 cas (57,6 % d'enfants) de personnes atteintes de narcolepsie-cataplexie exposés à la vaccination pandémique à 135 sujets contrôle [10]. Cette étude retrouve une association avec la vaccination pandémique avec un OR de 6,5 (2,1- 19,9) chez les enfants de moins de 18 ans et de 4,7 (1,6- 13,9) chez les adultes. Elle confirme également l'atteinte des adultes, non mise en évidence dans les publications européennes initiales.

Une mise à jour de l'information sur les dernières données scientifiques concernant l'augmentation du risque de narcolepsie chez les personnes vaccinées contre la grippe A(H1N1)pdm09 a été récemment publiée sur le site de l'ANSM [11].

L'interprétation

Si le lien entre la narcolepsie et la vaccination pandémique paraît aujourd'hui peu discutable, de nombreuses inconnues persistent. Même si le nombre de pays ayant enregistré une augmentation significative des cas de cette maladie croît, on n'explique mal pourquoi certains pays européens avec des couvertures vaccinales comparables aux nôtres n'ont pas observé ce phénomène. Plus troublant encore, le Canada, qui a utilisé un vaccin très proche du vaccin Pandemrix®, n'a pas à ce jour rapporté d'augmentation de l'incidence de la narcolepsie dans les suites de la campagne vaccinale.

Le vaccin incriminé est le vaccin Pandemrix®. Toutefois, les autres vaccins ont été très peu utilisés, de sorte que leur éventuelle association avec la narcolepsie n'a pas pu être étudiée.

L'adjuvant ASO3 est souvent considéré comme à l'origine de cet effet indésirable. A noter toutefois qu'en France quelques cas ont été associés au vaccin Panenza®, qui ne contient pas d'adjuvant. Le fait que les pays (Etats-Unis, Australie, Chine) ayant utilisé des vaccins sans adjuvant n'aient pas observé d'augmentation des cas de narcolepsie plaide contre la responsabilité de l'antigène lui-même.

Des facteurs de nature génétique ont dû intervenir car il semble que la quasi-totalité des personnes atteintes possède le groupe HLA comportant l'allèle DQB1*0602. Toutefois, ce gène est très répandu.

Des facteurs environnementaux en cours d'expertise ont également pu jouer, des phénomènes infectieux (et notamment la grippe) pouvant être incriminés dans le déclenchement de la narcolepsie.

En conclusion

La campagne de vaccination contre le virus A(H1N1) pandémique a été suivie, dans certains pays d'Europe, d'une augmentation de l'incidence de la narcolepsie. Dans ces pays, une relation significative entre la vaccination et cette maladie a pu être établie, essentiellement chez les enfants, mais aussi à moindre degré chez les adultes. La narcolepsie étant vraisemblablement de nature auto-immune, il s'agirait d'une première évidence d'un déclenchement possible d'un phénomène auto-immun par la vaccination.

De nombreuses inconnues persistent quant au mécanisme de déclenchement de cette maladie, notamment quant au rôle de l'adjuvant ASO3 contenu dans le vaccin Pandemrix®, seul incriminé à ce jour.

Bien que le nombre de cas observé ait été faible (au regard notamment de l'incidence spontanée de la maladie) la survenue de cet effet indésirable grave risque d'augmenter les réticences de la population vis-à-vis de la vaccination grippale. De même, ceci relance les discussions sur les adjuvants des vaccins, et notamment des adjuvants lipidiques comme l'AS03 qu'il sera certainement difficile d'ajouter à de nouveaux vaccins, y compris de futurs vaccins pandémiques [9].

Références

1- Medical Products Agency. A registry based comparative cohort study in four Swedish counties of the risk for narcolepsy after vaccination with Pandemrix - A first and preliminary report, by the Medical Products Agency. MPA March 28, 2011.

2- Nohynek H, et al. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS ONE 2012;7.

3- Dauvilliers I, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet, 2007 ; 369 : 499- 511.

4- Medical Products Agency. Narcolepsy – Case inventory study in Sweden 2009-2010 1(20) MPA June 30, 2011 Occurrence of narcolepsy with cataplexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations Results of a case inventory study by the MPA in Sweden during 2009–2010.

5- Heier MS, Gautvik KM, Wannag E, Bronder KH, Midtlyng E, Kamaleri Y, Strosaeter J. Narcolepsy in Norwegian children and adolescents after Pandemrix vaccination. First Nordic Narcolepsy Meeting, helmikuu 2013, Helsinki.

6- National Narcolepsy Study Steering Committee. Investigation of an increase in the incidence of narcolepsy in children and adolescents in 2009 and 2010. Health Service Executive, Ireland. April 19, 2012.

7- Miller E, et al. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis. BMJ 2013; 346: f794. 

8- European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination - a multi-country European epidemiological investigation. 2012. 

9- Haut Conseil de la Santé Publique. Avis relatif aux caractéristiques des futurs vaccins pandémiques. 11 juillet 2013.

10- Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecentreux M, & al. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain 2013; 136: 2486-96.

11- Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Vaccins pandémiques grippe A (H1N1) et narcolepsie : Mise à jour de l'information sur les dernières données scientifiques - Point d'information.