Vaccin contre les papillomavirus humains Gardasil et effets indésirables : faits et preuves

mesvaccins.net

Elisabeth NICAND , le 01/12/2013

La plainte déposée en 2012 par une jeune femme ayant déclaré une maladie démyélinisante au décours d'une vaccination contre les papillomavirus humains par Gardasil® a lancé une polémique sur la sécurité d'emploi de ce vaccin. Cette jeune femme, âgée de 18 ans aujourd'hui, était âgée de 15 ans lorsqu'elle a reçu deux doses du vaccin Gardasil®. Les avis de la Commission régionale de conciliation et d'indemnisation des accidents médicaux (CRCI) ne sont pas rendus publics. Néanmoins, l'avis rendu en novembre 2013 par le CRCI de Bordeaux et les rapports d'expertise associés ont été diffusés sur le site Internet Slate.fr, où ils sont commentés par le Dr Jean-Yves Nau. On apprend ainsi que les experts « ne peuvent établir l'imputabilité directe de Gardasil® », et « qu'il n'existe aucun argument scientifique en faveur de l'incrimination du Gardasil® comme facteur causal pour des pathologies inflammatoires démyélinisantes du système nerveux central ». Par contre, ils estiment « que la cascade inflammatoire démyélinisante post-vaccinale ayant atteint l'intéressée présente tous les caractères objectifs d'imputabilité médico-légale ». La Commission estime par ailleurs que le rapport bénéfice/risque en termes de santé publique n'est pas discutable.

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a délivré l'Autorisation de mise sur le marché (AMM) du vaccin Gardasil® en septembre 2006 et ce vaccin est commercialisé en France depuis novembre 2006. C'est un vaccin indiqué dans la prévention contre les maladies à papillomavirus humains (en anglais HPV, pour Human PapillomaVirus) oncogènes (c'est-à-dire pouvant entrainer un cancer) appartenant aux types 6, 11, 16 et 18, telles que les lésions précancéreuses du col de l'utérus, de la vulve, du vagin, le cancer du col de l'utérus (types 16 et 18) et les verrues génitales (types 6 et 11).

Afin de comprendre les mécanismes en jeu dans l'évaluation du profil de tolérance de tout médicament, comme le vaccin, il est important de garder à l'esprit les éléments suivants.

Coïncidence temporelle entre la survenue de maladies auto-immunes et la vaccination

Les recommandations de la vaccination contre les maladies à papillomavirus humains dans un grand nombre de pays industrialisés ont été suivies dans certains pays de débats sur le risque de survenue de maladies auto-immunes.

Les inquiétudes légitimes des patients sont alimentées par la survenue de maladies, parfois graves et invalidantes, dans la période suivant l'administration du vaccin. S'il est vrai que les vaccins peuvent être responsables d'effets indésirables, la coïncidence temporelle entre la vaccination et la survenue d'une maladie n'établit pas pour autant la responsabilité du vaccin.

Les études de tolérance visant à détecter des événements indésirables rares comme la survenue de maladies auto-immunes, dont la fréquence est inférieure à 1 pour 10.000 personnes, doivent porter sur des échantillons incluant un grand nombre de personnes. Elles doivent ensuite chercher à déterminer s'il existe un lien de causalité entre la survenue d'un événement indésirable et l'acte vaccinal, et cela suppose de disposer de groupes "témoins" qui n'ont pas reçu le vaccin mais éventuellement un placebo (préparation inactive que l'on substitue à un médicament).

Dans une nouvelle publiée en 2009 sur MesVaccins.net, nous avions rapporté les conclusions d'un article publié par S. Black dans le Lancet (1). Si, à une date donnée, un million de personnes recevait un placebo au lieu d'un vaccin, on pourrait observer dans les six semaines suivantes 1 à 7 décès, 2 à 5 cas de syndrome de Guillain-Barré et 30 à 90 cas de névrite optique (souvent la première manifestation de la sclérose en plaques) ; pour 10.000 femmes enceintes, le chiffre attendu d'avortements spontanés est de 170. Ces chiffres moyens sont probablement très variables selon le temps et le lieu. Ainsi, le syndrome de Guillain-Barré pouvant survenir au décours d'une grippe, la fréquence de ce syndrome est probablement plus élevée dans un contexte d'épidémie de grippe. Ces données montrent que le développement d'une maladie après administration d'un vaccin, parfois considéré comme la preuve de l'imputabilité de la vaccination, est en réalité le plus souvent une coïncidence temporelle.

Dans un article publié en 2007, le Professeur Claire-Anne Siegrist avait anticipé le risque d'accidents médiatiques en cas de lancement d'un programme de vaccination à grande échelle contre les papillomavirus (2). Cet article rapporte les résultats d'une étude menée à partir de bases de données en Californie du Nord, analysant les motifs d'hospitalisation, les consultations aux urgences et les consultations externes hospitalières pour différentes maladies. Le taux d'hospitalisation (année 2005) pour sclérose en plaques variait selon l'âge, de 0,9 cas pour 100.000 personnes (9-18 ans) à 10 cas pour 100.000 personnes (19-30 ans). Pour les cas de névrite optique (souvent la première manifestation clinique de la sclérose en plaques), ces chiffres étaient respectivement de 2,8 et 1,8. Si le critère de définition d'un cas est une consultation externe (au lieu d'une hospitalisation) durant l'année 2005, les taux d'incidence des cas de sclérose en plaques sont plus élevés : 4,2 cas pour 100.000 personnes (9-18 ans) à 64 cas pour 100.000 personnes (19-30 ans). De manière plus précise, cette étude, réalisée avant la commercialisation des vaccins anti-papillomavirus, a estimé le nombre de cas attendus pour 100.000 femmes de plusieurs maladies dans un délai de 6 semaines après une vaccination virtuelle, avec une couverture vaccinale estimée de 80 % :

chez l'adolescente (9-18 ans) :

1 hospitalisation pour sclérose en plaques ou névrite optique ;
2 hospitalisations pour lupus ;
4 hospitalisations pour pathologie thyroïdienne ;
4,5 hospitalisations pour une maladie inflammatoire intestinale ;
13 consultations aux urgences pour diabète.

chez la femme adulte (19-30 ans) :

3 hospitalisations pour sclérose en plaques ou névrite optique ;
8 hospitalisations pour lupus ;
9 hospitalisations pour une maladie inflammatoire intestinale ;
72 hospitalisations pour pathologie thyroïdienne ;
17 consultations aux urgences pour diabète.

Ainsi, les données présentées ci-dessus montrent la possibilité d'une coïncidence temporelle entre la survenue de maladies auto-immunes et un acte médical tel qu'une vaccination, alors qu'en l'occurrence, le placebo ne peut pas être à l'origine des maladies observées. Dans ce cas, d'autres facteurs additionnels, restant à déterminer (facteurs génétiques, environnementaux), sont en cause pour expliquer la survenue de maladies auto-immunes.

En France, le taux d'incidence annuel de la sclérose en plaques est estimé entre 4 et 8,2 cas pour 100 000 habitants. Il a été estimé par l'Institut de veille sanitaire à 3,5 cas pour 100.000 habitants chez les jeunes femmes âgées de 15 à 20 ans, un taux assez proche de celui estimé dans l'article du Professeur Claire-Anne Siegrist dans la tranche d'âge de 9 à 18 ans (4,2 cas pour 100.000 personnes) (2).

Que nous apprennent ces études ? Elles montrent que certaines maladies auto-immunes se déclenchant à l'adolescence vont se manifester chez des personnes ayant reçu le vaccin mais également chez des personnes n'ayant pas reçu de vaccin, avec une fréquence quasi équivalente. Elles confirment que les vaccins sont des produits actifs et, comme tout médicament, ils sont utilisés parce que les bénéfices qu'ils apportent dépassent largement les risques.

D'autres articles médicaux ont présenté des cas de maladies neurologiques comparables à celle observée chez la jeune Française, apparus dans la période suivant l'administration du vaccin Gardasil®. Toutefois, ces articles rapportent des constatations, non pas des études scientifiques où la fréquence d'apparition des complications chez les sujets vaccinés aurait été comparée à celle observée dans la même période chez des sujets non vaccinés. D'autre part, dans l'étude de Sutton et coll. (3), 4 des 5 patients examinés avaient présenté des épisodes de troubles neurologiques avant la vaccination. Un rapport de la Commission nationale de pharmacovigilance sur le suivi national des effets indésirables du vaccin anti-papillomavirus Gardasil®, daté du 22 novembre 2011, présente un point de la littérature scientifique concernant une dizaine de cas de sclérose en plaques survenus après l'administration d'un vaccin anti-HPV (8). Les jeunes femmes concernées sont toutes âgées de 15 ans et plus (moyenne : 19 ans ; extrêmes : 15 et 26 ans).

Ces observations n'établissent donc pas la responsabilité du vaccin Gardasil® dans la survenue de maladies démyélinisantes du système nerveux. Elles ont toutefois conduit les autorités de santé, en France et dans d'autres pays, à demander que toute vaccination par Gardasil® soit précédée d'un entretien entre le patient et le professionnel de santé précisant les bénéfices attendus et les risques possibles de cette vaccination. D'autres pays, comme le Portugal et le Royaume-Uni, vaccinent très largement dans les structures publiques de santé ou les écoles et ont atteint une couverture vaccinale de plus de 80 % sans observer la survenue anormale d'accidents (4).

On peut rappeler que d'autres vaccins ont fait l'objet des mêmes craintes que le Gardasil®. En France, le vaccin contre l'hépatite B a donné lieu à une polémique similaire, et des victimes de maladies neurologiques ont été indemnisées sans que la responsabilité du vaccin soit établie. A la suite de ces événements, une surveillance renforcée des effets indésirables du vaccin a été mise en place. Avec l'important recul dont on dispose aujourd'hui, à la fois en temps et en nombre de personnes vaccinées, on peut considérer que la responsabilité du vaccin peut être écartée. En Angleterre, l'existence d'un lien entre le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (vaccin ROR) et le risque d'autisme chez les enfants vaccinés a fait débat durant de longues années sans que la preuve scientifique du rôle de cette vaccination dans l'autisme n'ait été apportée. La seule étude montrant l'existence d'un lien entre le vaccin ROR et l'autisme chez les enfants est entachée de graves irrégularités, évoquant une falsification délibérée de l'étude par l'investigateur principal et premier auteur de l'article, le Docteur Andrew Wakesfield. Celui-ci a été condamné par le conseil de l'Ordre des Médecins britannique le 28 janvier 2010 et l'article a été retiré de la revue qui l'avait publié (The Lancet).

Suivi du profil de sécurité du vaccin Gardasil®

Avant sa commercialisation, le profil de sécurité du Gardasil® a été déterminé par les études cliniques, dont les principaux résultats sont présentés dans le Résumé des caractéristiques du produit (RCP). Depuis sa commercialisation, un plan de gestion des risques a été mis en œuvre à l'échelon national et européen en août 2008. Le but de ce plan est de détecter et d'analyser, dans les conditions réelles d'utilisation, tout effet indésirable (épisode pour lequel la responsabilité du produit n'est pas a priori impliquée) observé par les professionnels de santé.

Dans le monde, à la fin du mois de mai 2013, plus de 127 millions de doses de ce vaccin ont été distribuées. Depuis leur mise à disposition, l'analyse des données de pharmacovigilance a fait état de 26.675 effets indésirables graves, dont 113 cas de sclérose en plaques (soit moins d'un cas par million de doses). En France, l'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) est en charge du suivi de la tolérance des médicaments. Depuis sa mise sur le marché, plus de 5 millions de doses du vaccin Gardasil® ont été distribuées. Durant cette période, 435 cas d'effets indésirables graves, dont 135 de maladies auto-immunes incluant 15 cas de sclérose en plaques (soit 3 cas par million de doses), ont été rapportés.

La très forte médiatisation de cas de sclérose en plaques survenus après vaccination contre l'hépatite B en France depuis près de 20 ans fait qu'il y a dans notre pays une attention particulière à toute maladie démyélinisante (dont la sclérose en plaques) survenant après une vaccination, la sous-notification (non déclaration des effets indésirables) pourrait être moins importante que pour d'autres effets indésirables. Ceci pourrait expliquer que la déclaration de cas de scléroses en plaques après la vaccination soit plus élevée en France que dans le reste du monde (3 cas versus 1 cas par million de doses), tout en restant inférieure à la fréquence attendue de la maladie dans la tranche d'âge concernée.

D'autres comparaisons établies par des études françaises et internationales entre la fréquence de ces complications et celle observée dans des populations non vaccinées ne mettent pas en évidence d'augmentation significative de l'incidence des maladies auto-immunes après une vaccination par Gardasil®.

En France, une étude de cohorte a permis de comparer l'incidence de neuf maladies auto-immunes (diabète de type 1, sclérose en plaques, autres affections démyélinisantes centrales, polyarthrite rhumatoïde séropositive, autres polyarthrites, polyarthrite juvénile, lupus érythémateux systémique, dermatomyosite, purpura thrombopénique idiopathique) entre deux groupes de jeunes femmes nées entre 1992 et 1996, avec un suivi de 3 ans : un groupe de jeunes femmes vaccinées contre les papillomavirus et un groupe de jeunes femmes non vaccinées contre les papillomavirus. Les résultats concernent 600.087 filles vaccinées et 1.174.535 filles non vaccinées. Il n'y a pas de différence entre les groupes « vaccinées » et « non vaccinées » en ce qui concerne le taux annuel d'incidence des maladies auto-immunes étudiées (2,14 pour 10.000 chez les vaccinées, 2,06 pour 10.000 chez les non vaccinées).

Balance bénéfice-risque de la vaccination contre les maladies à papillomavirus humains

En France, la vaccination contre les infections à papillomavirus humains est recommandée chez les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans, avec un rattrapage jusqu'à 19 ans révolus (6). La vaccination confère une protection contre 70 % des papillomavirus oncogènes responsables du cancer du col de l'utérus.

Au vu de la fréquence et de la gravité du cancer du col de l'utérus, des données d'efficacité et de tolérance, la balance bénéfice-risque de la vaccination contre les papillomavirus humains est jugée très favorable (7). Rappelons qu'en France, l'incidence du cancer du col de l'utérus est estimée à 2.810 nouveaux cas annuels, et le nombre de décès par cancer du col était de 998 en 2011. L'épidémiologie des lésions précancéreuses vulvaires et vaginales, des condylomes génitaux est peu documentée, mais le poids de ces maladies en termes de santé publique est important. Ainsi, la réduction de leur incidence et de celle du cancer du col de l'utérus est un des objectifs de la loi de santé publique de 2004 et constitue une des priorités du Plan cancer 2009-2013.

Conclusion

L'objectif de cet article est de proposer aux lecteurs une photographie de la situation concernant la sécurité des vaccins anti-papillomavirus aussi proche de la réalité que possible. Les vaccins sont des produits biologiques actifs pouvant entrainer la survenue d'effets indésirables. Nous pensons que ceux-ci doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et être portés à la connaissance du public.

Les vaccins contre les maladies à papillomavirus humains font l'objet en Europe et en France, d'un suivi de pharmacovigilance renforcé. Des bilans actualisés sur le suivi du profil de sécurité sont présentés régulièrement par l'ANSM. Les professionnels de santé doivent déclarer la survenue de tout effet indésirable post-vaccinal au centre régional de pharmacovigilance. Les patients ont la possibilité de déclarer directement sur le site de l'ANSM, tout effet ou événement inattendu faisant suite à l'administration de médicament ou de vaccin. Le but est d'être aussi exhaustif que possible dans le recueil de ces effets indésirables et dans l'analyse du profil de sécurité à l'échelon national et mondial.

Les vaccins ont apporté des bienfaits considérables, un peu perdus de vue à notre époque et dans nos pays. La vaccination est un moyen de prévention à la fois individuel et collectif, indispensable au contrôle de certaines maladies infectieuses : l'insuffisance de la couverture vaccinale contre la rougeole a été à l'origine de l'épidémie déclarée en 2011 en Europe, incluant la France. Il n'en reste pas moins qu'avant tout acte vaccinal, les professionnels de santé doivent informer les personnes à vacciner sur les bénéfices attendus de la vaccination et la tolérance du produit.

Enfin, vacciner tôt contre les papillomavirus, dès l'âge de 11 ans, diminuele risque de coïncidence temporelle entre la vaccination et la survenue d'une affection démyélinisante, etpeut donc contribuer à rassurer autant les médecins que les familles.

Références

Vaccin contre les papillomavirus humains Gardasil et effets indésirables : faits et preuves

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