2016/08 extension d'indication: prévention des lésions pré-cancéreuses et cancéreuses de l'anus

Description

Vaccin Papillomavirus Humains (types 16, 18) recombinant, avec adjuvant, adsorbé

Classe

Inerte
- Protéine recombinante

Adjuvant

Hydroxyde d'aluminium, AS04 contenant du 3-O-desacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL).

Forme et présentation

Suspension injectable* IM : Seringue préremplie de 0,5 ml + 1 aiguille, boîte unitaire.

* Suspension trouble blanche. Durant le stockage, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être observé.

Composition

Par dose (0,5 ml) :

  • Protéine L1 de Papillomavirus Humain (1) de type 16 (2)(3)(4) (20 µg)
  • Protéine L1 de Papillomavirus Humain (1) de type 18 (2)(3)(4) (20 µg)
  • Excipients : chlorure de sodium, phosphate monosodique dihydraté, eau ppi. 

(1) Papillomavirus Humain = HPV.
(2) Avec adjuvant AS04 contenant du 3-O-desacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL) 50 µg.
(3) Adsorbé sur hydroxyde d'aluminium hydraté Al(OH)3 : 0,5 mg Al3+ au total.
(4) Protéine L1 sous forme de pseudo particules virales non infectieuses produites par la technique de l'ADN recombinant avec un système d'expression utilisant le Baculovirus et les cellules Hi-5 Rix4446 dérivées de Trichoplusia ni.

Indications

Cervarix est un vaccin indiqué, à partir de l’âge de 9 ans, dans la prévention des lésions ano-génitales précancéreuses (du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus) et des cancers du col de l’utérus et de l'anus dus à certains types oncogènes de Papillomavirus Humains (HPV). Voir les rubriques "Mises en garde spéciales et précautions d’emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques" du RCP pour des informations importantes concernant les données soutenant cette indication. Cervarix doit être administré selon les recommandations officielles.

Cervarix doit être administré selon les recommandations officielles.

Posologie

Le schéma de vaccination dépend de l'âge du sujet.

Age au moment de la première injection

Vaccination et schéma

De 9 à 14 ans inclus*

Deux doses de 0,5 ml chacune. La deuxième dose est administrée entre 5 et 13 mois après la première dose

A partir de 15 ans et plus

Trois doses de 0,5 ml chacune à 0, 1, 6 mois**

* Si la deuxième dose de vaccin est administrée avant le 5ème mois suivant la première dose, une troisième dose doit toujours être administrée.

** Si une flexibilité est nécessaire dans le schéma vaccinal, la deuxième dose peut être administrée entre 1 mois et 2,5 mois après la première dose et la troisième dose entre 5 et 12 mois après la première dose. 

La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie (cf. Pharmacodynamie).

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Cervarix de terminer le schéma de vaccination avec Cervarix (cf Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Cervarix n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 9 ans en raison de l'insuffisance de données de tolérance et d'immunogénicité dans cette population.

Mode d'administration

  • Voie intramusculaire, dans la région deltoidienne.
  • Cervarix ne doit pas être administré par voie intravasculaire ou intradermique.
  • Il n'existe pas de donné disponible sur l'administration de Cervarix par voie sous-cutanée.
  • Si Cervarix est co-administré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d'injection différents.

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions d'emploi

  • Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l’administration du vaccin. 
  • Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l’injection. Ceci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter des blessures en cas d’évanouissement. 
  • L'administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant la présence d'une infection mineure telle qu'un rhume n'est pas une contre-indication à la vaccination.
  • Cervarix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Il n’existe pas de donnée disponible sur l’administration de Cervarix par voie sous-cutanée. 
  • Comme avec les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Cervarix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation, en raison du risque de saignement qui peut survenir lors de l’administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets. 
  • Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés. 
  • Cervarix protège uniquement contre les maladies dues aux HPV de types 16 et 18 et dans une certaine mesure contre les maladies provoquées par certains autres types d’HPV oncogènes apparentés (voir rubrique 5.1 Pharmacodynamie du RCP). Par conséquent, les mesures appropriées de précaution vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises. 
  • Cervarix doit être utilisé uniquement en prévention et n’a pas d’effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Cervarix n’a pas démontré d’effet thérapeutique. Le vaccin n’est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l’utérus ou des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN). Il n’est pas non plus destiné à prévenir la progression d’autres lésions préexistantes associées aux HPV ou d’autres infections déjà présentes dues aux HPV vaccinaux ou non vaccinaux (voir rubrique 5.1 Pharmacodynamie du RCP, paragraphe « Efficacité chez les femmes ayant une infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18 à l’entrée dans l’étude. »). 
  • La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus. Etant donné qu’aucun vaccin n’est efficace à 100% et que Cervarix ne protège pas contre tous les types d’HPV, ou contre les infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus reste très important et doit suivre les recommandations locales. 
  • La durée de la protection n’a pas encore été totalement établie. Le calendrier et la nécessité de dose(s) de rappel n’ont pas été établis. 
  • A l'exception des sujets asymptomatiques infectés par le virus de l’immunodéficience humaine pour lesquels des données limitées d'immunogénicité sont disponibles, il n'y a de données sur l’utilisation de Cervarix chez les sujets qui présentent une altération de la réponse immunitaire comme, par exemple, les sujets  recevant un traitement immunosuppresseur. Comme avec les autres vaccins, une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez ces sujets. 
  • On ne dispose d’aucune donnée de tolérance, immunogénicité ou efficacité pour permettre l’interchangeabilité de Cervarix avec d’autres vaccins HPV.

Interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés de sang au cours des 3 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclus.

1. Utilisation avec d’autres vaccins

Cervarix peut être administré simultanément avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d), tétanique (T) et coquelucheux (acellulaire) avec ou sans valence poliomyélitique inactivée (P) (vaccins dTca, dTca-P), sans qu'il y ait d'interférence cliniquement pertinente avec la réponse en anticorps vis-à-vis de chacun des antigènes de l'un ou l'autre vaccin. Une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres (MGT) en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 a été observée lors de l'administration séquentielle du vaccin combiné dTca-P puis un mois après de Cervarix comparativement à l'administration de Cervarix seul. La signification clinique de cette observation n'est pas connue. 

Cervarix peut être administré de façon concomitante avec : 

  • un vaccin combiné contre l’hépatite A (vaccin inactivé) et contre l’hépatite B (ADNr) (vaccin Hépatite A/Hépatite B) : Twinrix, ou
  • un vaccin contre l'hépatite B (ADNr) : Engerix B. 

L’administration concomitante de Cervarix et de Twinrix (vaccin Hépatite A/Hépatite B) n’a montré aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps vis-à-vis des antigènes HPV et hépatite A. La moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HBs a été significativement plus faible après cette administration simultanée, mais la pertinence clinique de cette observation n’est pas connue étant donné que les taux de séroprotection sont restés inchangés. Le pourcentage de sujets ayant atteint un titre en anticorps anti-HBs ≥ 10mUI/ml a été de 98,3% après vaccination concomitante et de 100% après vaccination par Twinrix seul. Des résultats similaires ont été observés lorsque Cervarix était administré de façon concomitante avec Engerix B avec 97,9% des sujets qui atteignaient une concentration anti-HBs ≥ à 10 mUI/mL comparé à 100% des sujets lorsqu'Engerix B était administré seul.

Si Cervarix est co-administré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d'injection différents. 

2. Utilisation avec des hormones contraceptives

Dans les études cliniques d’efficacité, environ 60% des femmes ayant reçu Cervarix prenaient des contraceptifs hormonaux. Il n’a pas été démontré que la contraception hormonale avait un impact sur l’efficacité de Cervarix. 

3. Utilisation de traitements immunosuppresseurs systémiques 

Comme avec les autres vaccins, il est possible qu’une réponse satisfaisante ne soit pas obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur.

Grossesse

Aucune étude spécifique utilisant ce vaccin chez la femme enceinte n'a été réalisée. Les données recueillies chez les femmes enceintes dans le cadre de registres de grossesse, d'études épidémiologiques ou lors d'exposition accidentelle au cours des essais cliniques, sont insuffisantes pour conclure qu'il existe un risque d'issues défavorables de grossesse, y compris de fausse couche suite à une vaccination avec Cervarix.

Lors du programme de développement clinique, un total de 10 476 grossesses a été déclaré incluant 5 387 femmes qui avaient reçu Cervarix. De manière générale, les proportions des issues de grossesses (par exemple nouveau-né normal, nouveau-né anormal incluant les anomalies congénitales, naissance prématurée et avortement spontané) ont été comparables, quel que soit le groupe traité, Cervarix ou autre.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la parturition ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter la vaccination par Cervarix pendant la grossesse. Les femmes enceintes ou essayant de le devenir, doivent être averties de reporter ou d'interrompre leur vaccination jusqu'à la fin de leur grossesse.

Il n'y a aucune données disponible sur la fécondité.

Pour plus d'informations vous pouvez consulter le site du Centre de Référence des Agents Tératogènes (CRAT) à partir du lien : http://www.lecrat.org/articleSearch.php3?id_groupe=17&recherche=Cervarix

Allaitement

L'effet sur les nourrissons allaités de l'administration de Cervarix chez leurs mères n'a pas été évalué dans des études cliniques.

Cervarix ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques éventuels.

Effets indésirables

1. Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, qui ont inclus des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi lesquelles 79,2 % étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l'inclusion), Cervarix a été administré à 16 142 sujets tandis que 13 811 sujets ont reçu le produit contrôle. Ces sujets ont été suivis pendant toute la durée de l'étude pour détecter des événements indésirables graves. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8130 versus contrôle = 5786), les évènements indésirables ont été suivis durant les 30 jours suivant chaque injection.

L'effet indésirable le plus fréquemment observé après l'administration du vaccin a été une douleur au site d'injection survenue après administration de 78 % de l'ensemble des doses. La majorité de ces effets a été d'intensité légère à modérée et de courte durée.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés à la vaccination ont été classés selon leur fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : 

  • très fréquent (>= 1/10), 
  • fréquent (>= 1/100 et < 1/10), 
  • peu fréquent (>= 1/1 000 et < 1/100).
2. Observés au cours des essais cliniques

Infections et infestations

  • Peu fréquent : infection des voies respiratoires supérieures

Affections du système nerveux

  • Très fréquent : céphalées.
  • Peu fréquent : sensation vertigineuse.

Affections gastro-intestinales

  • Fréquent : troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements, diarrhée et douleur abdominale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

  • Fréquent : démangeaisons/prurit, éruption cutanée, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

  • Très fréquent : myalgie.
  • Fréquent : arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

  • Très fréquent : réactions au site d'injection incluant douleur, rougeur, gonflement ; fatigue.
  • Fréquent : fièvre (>= 38°C).
  • Peu fréquent : autres réactions au site d'injection telle qu'induration, paresthésie locale.

Le profil de tolérance observé chez les sujets avec une infection (antérieure ou en cours) par HPV a été semblable à celui observé chez les sujets qui avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes ou qui étaient séronégatifs pour les anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18.

3. Observés lors de la surveillance post-commercialisation

Etant donné que ces événements ont été notifiés de manière spontanée, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence de façon fiable. 

Affections hématologiques et du système lymphatique 

  • Adénopathie 

Affections du système immunitaire 

  • Réactions allergiques (incluant des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes), œdème de Quincke  

Affections du système nerveux 

  • Syncope ou réaction vaso-vagale à l’injection, parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).  

4. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Pharmacodynamie

1. Classe pharmacothérapeutique

Vaccins Papillomavirus, (code ATC : J07BM02)

2. Mécanisme d'action

Cervarix est un vaccin recombinant non infectieux avec adjuvant, préparé à partir de pseudoparticules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV oncogènes de types 16 et 18. Puisque les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladie. Les études chez l'animal ont montré que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte principalement d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus, 90% des cancers anaux, 70% des néoplasies intraépithéliales vaginales et vulvaires de haut grade liées à l'HPV et 78% des néoplasies intraépithéiales anales de haut grade (AIN2/3) liées à l'HPV. D’autres types d’HPV oncogènes peuvent aussi être responsables d'environ 30 % des cancers ano-génitaux. Les HPV de types 45, 31 et 33 sont les 3 types d’HPV non vaccinaux les plus fréquemment identifiés dans les carcinomes épidermoïdes du col de l’utérus (12,1 %) et dans les adénocarcinomes (8,5 %).

Le terme « lésions ano-génitales précancéreuses du col de l’utérus » dans la rubrique Indications thérapeutiques correspond aux néoplasies intraépithéliales cervicales de haut grade (CIN2/3), aux néoplasies intraépithéliales vulvaires de haut grade (VIN2/3), aux néoplasies intraépitéhliales vaginales de haut grade (VaIN2/3),aux néoplasies intraépitéhliales anales de haut grade (AIN 2/3) . 

3. Études cliniques

L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans deux études cliniques de phase II et III randomisées, contrôlées, en double aveugle, qui ont inclus un total de 19 778 femmes âgées de 15 à 25 ans.

3.1. Efficacité clinique chez des femmes âgées de 15 à 25 ans

Abréviations utilisées

  • CIN : en anglais, Cervical Intraepithelial Neoplasia (néoplasie cervicale intraépithéliale) ;
  • AIS : adénocarcinome in situ.

L'efficacité clinique de Cervarix a été évaluée dans 2 études cliniques de phase II et III randomisées, contrôlées, en double aveugle, qui ont inclus un total de 19 778 femmes âgées de 15 à 25 ans.

L'étude de phase II (étude 001/007) a inclus seulement des femmes qui :

  • avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes des types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68,
  • étaient séronégatives pour HPV 16 et HPV 18 et
  • avaient une cytologie normale.

Le critère principal d'efficacité était l'infection incidente par HPV 16 et/ou HPV 18. L'infection persistante à 12 mois a été évaluée en tant que critère supplémentaire d'efficacité.

L'étude de phase III (étude 008) a inclus des femmes sans sélection préalable vis-à-vis de la présence d'une infection par HPV, c'est-à-dire sans tenir compte de leur cytologie et de leur statut HPV (sérologie ou test ADN) à l'inclusion.

Le critère principal d'efficacité était les CIN2+ (CIN2/3 ou AIS) associés à HPV 16 et/ou HPV 18 (HPV 16/18). Dans les essais cliniques, les néoplasies intraépithéliales (CIN) de grades 2 et 3 (CIN2/3) et l’AIS ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l’utérus.

Les critères secondaires d'efficacité ont inclus l'infection persistante à 6 et à 12 mois.

Il a également été démontré que l’infection persistante durant au moins 6 mois est un marqueur de substitution pertinent du cancer du col de l’utérus. 

3.2. Efficacité prophylactique contre l'infection par HPV 16/18 dans la population non infectée par des HPV oncogènes

Les femmes (N = 1113) ont été vaccinées dans l'étude 001 et évaluées au plan de l'efficacité jusqu'au mois 27. Un sous-groupe de femmes (N = 776) vaccinées dans l'étude 001 a été suivi dans l'étude 007 jusqu'à 6,4 ans (environ 77 mois) après la première dose (suivi moyen de 5,9 ans). Dans l'étude 001, il y a eu cinq cas d'infection persistante à 12 mois par HPV 16/18 (4 par HPV 16 ; 1 par HPV 18) dans le groupe contrôle et un cas par HPV 16 dans le groupe vaccin. Dans l'étude 007, l'efficacité de Cervarix contre les infections persistantes à 12 mois par HPV 16/18 a été de 100 % (IC à 95 % : 80,5 ; 100). Il y a eu seize cas d'infection persistante par HPV 16 et cinq cas d'infection persistante par HPV 18, tous dans le groupe contrôle.

Dans l’étude HPV-023, les sujets issus de la cohorte brésilienne (N=437) de l’étude 001/007 ont été suivis jusqu’à 8,9 ans en moyenne (écart-type de 0,4 ans) après la première dose. A la fin de l’étude, il n’y a eu aucun cas d’infection ou de lésions histopathologiques associées à l’HPV 16 ou à l’HPV 18 dans le groupe vacciné de l’étude HPV-023. Dans le groupe placebo, il y a eu 4 cas d’infection persistante à 6 mois et un cas d’infection persistante à 12 mois. L’étude n’avait pas la puissance pour démontrer une différence entre le vaccin et le placebo pour ces critères.

3.3. Efficacité prophylactique vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes non infectées par HPV 16 et/ou HPV 18

Dans l’étude HPV-008, les analyses principales d’efficacité ont été conduites sur la cohorte « According to Protocol » (selon protocole) (cohorte ATP : incluant les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse, un test ADN négatif ainsi qu’une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6). Cette cohorte a inclus des femmes avec une cytologie normale ou de bas grade à l’inclusion et a seulement exclu les femmes avec une cytologie de haut grade (0,5 % de la population totale). L’évaluation du nombre de cas pour la cohorte ATP a commencé au jour 1 suivant la troisième dose de vaccin. 

Globalement, 74 % des femmes incluses étaient naïves à la fois vis-à-vis de HPV 16 et HPV 18 (c’est- à-dire ADN négatives et séronégatives à l’inclusion). 

Deux analyses de l’étude HPV-008 ont été réalisées : la première analyse, prédéfinie dans le protocole comme l’analyse primaire de l’étude a été faite lorsque 36 cas de CIN2+ associés à l’HPV 16/18 ont été confirmés dans la cohorte ATP et une seconde analyse réalisée en prenant en compte l’ensemble des données de fin d’étude.

L’efficacité du vaccin vis-à-vis du critère principal CIN2+ à la fin de l’étude est présentée dans le tableau 1. Dans une analyse supplémentaire, l’efficacité de Cervarix a été évaluée vis-à-vis des CIN3+ associées aux HPV 16/18.

Tableau 1 : Efficacité du vaccin contre les lésions de haut grade du col de l’utérus associées aux HPV 16/18 (cohorte ATP*) - Analyse de fin d'étude**

Critère HPV-16/18Cervarix (N=7.338)
Nombre n de cas***
Contrôle (N=7.305) 
Nombre n de cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
CIN2+ 5
97
94,9 % (87,7-98,4) 
CIN3+
2 24
91,7 % (66,6-99,1

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

*ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse (HPV 16 ou HPV 18), un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6.

** suivi moyen de 40 mois post dose 3

*** incluant 4 cas de CIN2+ et 2 cas de CIN3+ dans lesquels un autre type d’HPV oncogène a été identifié dans la lésion en même temps qu’HPV 16 ou 18. Ces cas sont exclus dans l’analyse d’attribution des types d’HPV (voir sous le tableau).

Dans l’analyse primaire, l’efficacité était de 92,9% (IC à 96,1%:79,9 ; 98,3) contre les CIN2+ et 80% (IC à 96,1%: 0,3 ; 98,1) contre les CIN3+. De plus, une efficacité du vaccin statistiquement significative a été démontrée contre les CIN2+ qu’elles soient associées à l’HPV 16 ou à l’HPV 18.

Pour les cas impliquant plusieurs types d'HPV, afin de distinguer le(s) type(s) d'HPV le(s) plus probablement responsable(s) de la lésion (attribution des types d'HPV), une analyse complémentaire a pris en compte les types d'HPV détectés par PCR (Polymerase Chain Reaction) dans au moins un des deux prélèvements cytologiques précédents, en plus des types détectés dans la lésion. Cette analyse post-hoc a exclu les cas (dans le groupe vaccin comme dans le groupe contrôle) qui n’ont pas été considérés comme étant imputables à des infections par HPV 16 ou HPV 18 acquises au cours de l’étude.

Sur la base de cette analyse post-hoc d’attribution des types d’HPV, il y a eu 1 cas de CIN2+ dans le groupe vaccin contre 92 cas dans le groupe contrôle (Efficacité 98,9% (IC à 95% : 93,8 ; 100)) et aucun cas de CIN3+ dans le groupe vaccin contre 22 cas dans le groupe contrôle (Efficacité 100% (IC à 95% : 81,8 ; 100)) à la fin de l’étude.

Dans l’analyse primaire, l’efficacité du vaccin vis-à-vis des CIN1 associés aux HPV 16/18 dans la cohorte ATP a été de 94,1% (IC à 96,1% : 83,4 ; 98,5). L’efficacité du vaccin vis-à-vis des CIN1+ associées aux HPV 16/18 dans la cohorte ATP a été de 91,7% (IC à 96,1% : 82,4 ; 96,7). A l’analyse de fin d’étude, l’efficacité du vaccin contre les CIN1 associées à l’HPV16/18 observée dans la cohorte ATP était de 92,8% (IC à 95% : 87,1 ; 96,4).

Dans l'analyse de fin d'étude, il y a eu 2 cas de VIN2+ ou VaIN2+ dans le groupe vacciné et 7 cas dans le groupe contrôle de la cohorte ATP, associés à l'HPV 16 ou à l'HPV 18. L'étude n'avait pas la puissance pour démontrer une différence entre le groupe vacciné et le groupe contrôle sur ces critères.

L’efficacité du vaccin dans la cohorte ATP à la fin de l’étude vis-à-vis des critères virologiques (infection persistante à 6 et à 12 mois) associés aux HPV 16/18 est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques associés aux HPV 16/18 (cohorte ATP*) - Analyse de fin d'étude

Critère HPV-16/18Cervarix
n/N**
Contrôle
n/N
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
Infection persistante à 6 mois
35/7.182588/7.13794,3 % (92,0-96,1) 
Infection persistante à 12 mois26/7.082354/7.03892,9 % (89,4-95,4

* ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse (HPV 16 ou HPV 18), un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0, et un test ADN négatif au mois 6.

** N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe
    n = nombre de cas

Les résultats d’efficacité dans l’analyse primaire étaient de 94,3% (IC à 96,1% : 91,5 ; 96,3) contre l’infection persistante à 6 mois et 91,4% (IC à 96,1%: 89,4 ; 95,4) contre l’infection persistante à 12 mois. 

3.4. Efficacité vis-à-vis d’HPV 16/18 chez les femmes ayant une infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18 à l’inclusion dans l’étude

Il n’a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d’HPV pour lesquels les sujets étaient ADN HPV positifs à l’inclusion dans l’étude. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés (test ADN HPV positif) avant la vaccination par l’un des types d’HPV du vaccin ont été protégés des manifestations cliniques dues à l’autre type d’HPV du vaccin. 

3.5. Efficacité vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes avec et sans infection ou maladie antérieure.

La population totale vaccinée (TVC : Total Vaccinated Cohort) a inclus tous les sujets ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l’inclusion. Cette cohorte a inclus des femmes avec ou sans infection par HPV en cours et/ou antérieure. L’évaluation du nombre de cas pour la population TVC a commencé au jour 1 suivant la première dose de vaccin.

L’évaluation de l’efficacité est inférieure dans la population TVC car cette cohorte inclut les femmes ayant des infections/lésions préexistantes, sur lesquelles Cervarix n’est pas supposé avoir un impact. La population TVC est proche de la population générale des femmes de 15 à 25 ans. 

L’efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut garde associées aux HPV 16/18 dans la population TVC est présentée dans le tableau 3. 

Tableau 3 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade associées aux HPV 16/18 au sein de la population TVC (Total Vaccinated Cohort)*.

Critère HPV-16/18Cervarix (N=8.667)
Nombre de cas
Contrôle (N=8.682)
Nombre de cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
CIN2+90
228
60,7 % (37,5-69,5) 
CIN3+51
94
45,7 % (<0-62,2)

* TVC: inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l’inclusion. Cette cohorte inclut des femmes ayant des infections/lésions préexistantes. 

L’efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques (infection persistante à 6 et à 12 mois) associés aux HPV 16/18 dans la population TVC est présentée dans le tableau 4.

Tableau 4 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques associés aux HPV 16/18 (population TVC*) - Analyse de fin d'étude**.

Critère HPV-16/18Cervarix
n/N***
Contrôle
n/N
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
Infection persistante 6 mois504/8.8631.227/8.87060,9 % (56,6-64,8) 
Infection persistante 12 mois
335/8.648767/8.67157,5 % (51,2-62,8)

* TVC: inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l’inclusion.

** suivi moyen de 44 mois post dose 1.

*** N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe
     n = nombre de cas

3.6. Impact global du vaccin sur le fardeau des maladies du col de l’utérus dues aux HPV 

Dans l’étude HPV-008, l’incidence des lésions cervicales de haut grade a été comparée entre le groupe placebo et le groupe vaccin quel que soit le type d’ADN HPV dans la lésion. L’efficacité du vaccin a été démontrée vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade à la fin de l’étude dans les populations TVC et TVC-naïve (tableau 5).

La population TVC-naïve est un sous-groupe de la population TVC ; elle inclut les femmes qui, à l’inclusion, avaient une cytologie normale, un test ADN HPV négatif pour les 14 types d’HPV oncogènes et qui étaient séronégatives vis-à-vis d’HPV 16 et HPV 18.

Tableau 5 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade quel que soit le type d’ADN HPV dans la lésion - Analyse de fin d'étude *.

Cervarix
n/N**
Contrôle
n/N**
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
CIN2+  
TVC-naïve*** 61/5.466 172/5.45264,9 (52,7-74,2)
TVC*** 287/8.694 428/8.708 33,1 (22,2-42,6)
CIN3+
TVC-naïve 3/5.466 44/5.45293,2 (78,9-98,7)
TVC 86/8.694 158/8.70845,6 (28,8-58,7)

* suivi moyen de 44 mois post dose 1

** N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe
  n = nombre de cas

*** TVC-naïve : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) qui, à l’inclusion, avaient une cytologie normale, un test ADN HPV négatif pour les 14 types d’HPV oncogènes et qui étaient séronégatifs vis-à-vis d’HPV 16 et HPV 18.
TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l’inclusion.

Dans l’analyse de fin d’étude, Cervarix a réduit les procédures d'excision cervicale (incluant les conisations à l’anse diathermique ou au bistouri et les procédures au laser) de 70,2% (IC à 95% : 57,8 ; 79,3) dans la population TVC-naïve et de 33,2% (IC à 95% : 20,8 : 43,7) dans la population TVC.

3.7. Efficacité due à une protection croisée 

L’efficacité de Cervarix en terme de protection croisée vis-à-vis des critères histopathologiques et virologiques (infection persistante) a été évaluée dans l’étude HPV-008 pour les 12 types d’HPV oncogènes non vaccinaux. L’étude n’était assez puissante pour évaluer l’efficacité contre les maladies dues à un type d’HPV donné. L’analyse vis-à-vis du critère principal a été biaisée par de multiples co-infections dans les lésions CIN2+. Contrairement aux critères histopathologiques, les critères virologiques sont moins biaisés par des infections multiples. Une protection croisée a été démontrée vis-à-vis des critères : infection persistante 6 mois et CIN2+ dans toutes les cohortes de l’étude pour HPV 31, 33 et 45.

L’efficacité du vaccin à la fin de l’étude vis-à-vis de l’infection persistante à 6 mois et des CIN2+ associées à chacun des types d’HPV oncogènes non vaccinaux est présentée dans le tableau 6 (cohorte ATP).

Tableau 6.1. : Efficacité du vaccin vis-à-vis pour les types d’HPV oncogènes non vaccinaux. Critère : infection persistante à 6 mois (étude ATP*).

a) Types apparentés au HPV 16 (espèce A9)

Type d'HPV Cervarix
nb cas
Contrôle
nb cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
HPV 31 58
247
76,8 % (69,0-82,9)
HPV 33 65
11744,8 % (24,6-59,9)
HPV 35 67
56
-19,8 % (<0-17,2)
HPV 52 346
3748,3 % (<0-21)
HPV 58 144 122-18,3 % (<0-7,7)

b) Types apparentés au HPV 18 (espèce A7)

Type d'HPVCervarix
nb cas
Contrôle
nb cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
HPV 391751844,8 % (<0-23,1)
HPV 4524
90
73,6 % (58,1-83,9)
HPV 5973
68
-7,5 % (<0-23,8)
HPV 681651692,6 % (<0-21,9)

c) Autres types 

Type d'HPVCervarix
nb cas
Contrôle
nb cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
HPV 51349416
16,6 % (3,6-27,9)
HPV 56226
215
-5,3 % (<0-13,1)
HPV 66211
215
2,3 % (<0-19,6)

* ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse, un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6. 

Les limites de l’intervalle de confiance (IC) encadrant les valeurs de l’efficacité du vaccin ont été calculées. Quand la valeur zéro est incluse, c’est-à-dire quand la limite inférieure de l’IC est < 0, l’efficacité n’est pas considérée comme statistiquement significative.

Tableau 6.2. : Efficacité du vaccin vis-à-vis pour les types d’HPV oncogènes non vaccinaux. Critère : CIN2+ (étude ATP*). 

a) Types apparentés au HPV 16 (espèce A9)

Type d'HPVCervarix
nb cas
Contrôle
nb cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
HPV 315
40
87,5 % (68,3-96,1)
HPV 331341
68,3 % (39,7-84,4)
HPV 353
8
62,5 % (<0-93,6)
HPV 5224
33
27,6 % (<0-59,1)
HPV 5815
21
28,5 % (<0-65,7)

b) Types apparentés au HPV 18 (espèce A7)

Type d'HPVCervarix
nb cas
Contrôle
nb cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
HPV 394
1674,9 % (22,3-93,9)
HPV 452
11
81,9 % (17,0-98,1)
HPV 5915
80,0 % (<0-99,6)
HPV 6811
1526,8% (<0-69,6)

c) Autres types

Type d'HPVCervarix
nb cas
Contrôle
nb cas
Efficacité %
(IC à 96,1 %)
HPV 5121
46
54,4% (22,0-74,2)
HPV 567
1346,1 % (<0-81,8)
HPV 667
1656,4 % (<0-84,8)

* ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse, un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6. 

Les limites de l’intervalle de confiance (IC) encadrant les valeurs de l’efficacité du vaccin ont été calculées. Quand la valeur zéro est incluse, c’est-à-dire quand la limite inférieure de l’IC est < 0, l’efficacité n’est pas considérée comme statistiquement significative.

L’efficacité vis-à-vis des CIN3 a seulement été démontrée pour l’HPV-31 et il n’y avait aucune preuve de protection vis-à-vis des AIS quel que soit le type d’HPV.

3.8. Efficacité clinique chez les femmes âgées de 26 ans et plus

 L’efficacité de Cervarix a été évaluée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé de Phase III(HPV-05) qui a inclus un total de 5 777 femmes âgées de 26 ans et plus. L’étude a été conduite en Amérique du Nord, en Amérique Latine, dans la région Asie Pacifique et en Europe, et a permis à des femmes ayant des antécédents de maladie/infection due à l’HPV d’être recrutées. Une analyse intermédiaire a été réalisée une fois que tous les sujets avaient effectués la visite de l’étude au 48 ème mois.

Les analyses principales d’efficacité ont été réalisées sur la cohorte ATP pour l’efficacité et la population totale vaccinée.

L’efficacité du vaccin contre l’infection persistante à 6 mois associée à l’HPV 16/18 (marqueur de substitution pertinent pour le cancer du col de l’utérus) est résumée dans le tableau suivant.

 Tableau 7. Efficacité du vaccin contre l’infection persistante à 6 mois associée à l’HPV 16/18 dans les cohortes selon protocole et totalement vaccinée.

Critère HPV 16/18

Cohorte vaccinée selon protocole (1)

Cohorte totalement vaccinée (2)

Cervarix

Contrôle

% efficacité (IC 97,7%)

Cervarix

Contrôle

% efficacité (IC 97,7%)

n/N

n/N

n/N

n/N

IP 6M

6/1.859

34/1.822

82,9 (53,8 ;95,1)

7/2.767

132/2.776

47% (25,4 ;62,7)

N : nombre de sujets dans chaque groupe

N= nombre de sujets rapportant au moins un évènement dans chaque groupe

IP 6M : infection persistante à 6 mois

IC : intervalle de confiance

(1)     Inclut les femmes ayant recu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse (HPV 16 et/ou 18) : un test d’ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6.

(2)     au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au mois 0. Inclut 15% de sujets avec des antécédents de maladie/infection due à l’HPV.

 L’efficacité du vaccin contre l’infection persistante à 6 mois était de 79,1% (IC97,7% [27,6-95,9]) pour HPV-31 et 76,9% (IC97,7% [18,5-95,6]) pour HPV-45 dans la cohorte des femmes vaccinées selon le protocole (3 doses de vaccin, test ADN négatif aux mois 0 et 6 pour le type d’HPV considéré dans l’analyse).

L’efficacité du vaccin contre l’infection persistante à 6 mois était de 23,2% (IC97,7% [-23,3 ;52,5]) pour HPV-31 et 67,7% (IC97,7% [35,9 ;84,9]) pour HPV-45 dans la population totalement vaccinée.

4. Immunogénicité

4.1. Réponse immunitaire à Cervarix après primovaccination 

Il n’a pas été défini pour les vaccins HPV de taux minimum d’anticorps protecteur contre les CIN de grade 2 ou 3 ou contre l’infection persistante due aux types HPV contenus dans le vaccin. 

La réponse en anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 a été mesurée en utilisant un test direct ELISA spécifique à chaque type (version 2, méthodologie MedImmune, modifié par GSK) et connu pour être corrélé au test de neutralisation utilisant des pseudovirions (PBNA : Pseudovirion-Based Neutralisation Assay). 

L’immunogénicité induite par 3 doses de Cervarix a été évaluée chez 5 465 jeunes filles et femmes âgées de 9 à 55 ans. 

Dans les études cliniques, plus de 99% des sujets initialement séronégatifs ont eu une séroconversion après la troisième dose aux HPV à la fois de types 16 et 18. La moyenne géométrique des titres (MGT) en IgG induites par le vaccin était largement au dessus des titres observés chez les femmes qui avaient été précédemment infectées mais qui avaient éliminé l’infection (infection naturelle). Les sujets initialement séropositifs et séronégatifs ont atteint des taux similaires après vaccination. 

4.2. Persistance de la réponse immunitaire à Cervarix 

L’étude 001/007 (qui a inclus des femmes âgées de 15 à 25 ans au moment de la vaccination) a évalué la réponse immunitaire contre les HPV 16 et les HPV 18 jusqu’à 76 mois après l’administration de la première dose de vaccin. Dans l’étude 023 (sous-groupe de l’étude 001/007), l’évaluation de la réponse immunitaire a continué jusqu’à 113 mois. 92 sujets dans le groupe vacciné avaient des données d’immunogénicité à l’intervalle [M101-M113] après la première dose de vaccin avec un suivi médian de 8,9 ans. Parmi ces sujets, 100% des femmes (IC 95% : 96,1 ; 100) sont restées séropositives vis-à-vis d’HPV 16 et HPV 18 selon le test ELISA. Les MGTs en IgG induites par le vaccin pour, à la fois, HPV 16 et HPV 18, présentaient un pic au mois 7 et diminuaient ensuite pour atteindre un plateau à partir du mois 18 jusqu’à l’intervalle [M107-M113] avec des MGTs (test ELISA) pour HPV 16 et HPV 18 au moins encore 10 fois supérieures aux MGTs observées (test ELISA) chez les femmes qui avaient éliminé une infection naturelle par HPV.

Dans l’étude 008, l’immunogénicité jusqu’au mois 48 a été similaire à la réponse observée dans l’étude 001. Un profil cinétique similaire a été observé pour les anticorps neutralisants.

Dans une autre étude clinique (étude 014) réalisée chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des 2 types d’HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7). Les MGT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Cependant tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu’au mois 18) maintenant des taux d’anticorps à des niveaux nettement supérieurs à ceux observés après une infection naturelle.

4.3. Existence d’une réponse anamnestique (mémoire immunitaire) 

Dans l’étude 024 (un sous-groupe de l’étude 001/007), une dose additionnelle de Cervarix a été administrée à 65 sujets à un intervalle moyen de 6,8 ans après la première dose de vaccin. Une réponse immunitaire anamnestique vis-à-vis d’HPV 16 et d’HPV 18 (mesurée par le test ELISA) a été observée une semaine et un mois après cette dose additionnelle ; les MGT un mois après cette dose additionnelle dépassaient les MGT observées un mois après la primovaccination en 3 doses.

4.4. Extrapolation de l’efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes.

Dans une analyse combinée (HPV-029, -30 et -48), la séroconversion a été obtenue chez 99,7% et 100% des filles de 9 ans, vis à vis, respectivement, des types d'HPV 16 et 18, après la 3 ème dose (au mois 7) avec des MGT au moins 1,4 et 2,4 fois plus élevées que celles des filles âgées de 10 à 14 ans et des femmes âgées de 15 à 25 ans, respectivement.

Dans les deux études cliniques (HPV-012 et -13) réalisées chez les filles et les adolescentes de 10 à 14 ans recevant Cervarix , la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des 2 types d’HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7) avec une MGT au moins 2 fois plus élevée que celle des femmes âgées de 15 à 25 ans. 

Dans des essais cliniques en cours (HPV-070 et HPV-048) réalisés chez des filles âgées de 9 à 14 ans recevant Cervarix selon un schéma en 2 doses (0,6 mois) et des jeunes filles âgées de 15 à 25 ans recevant Cervarix selon le schéma stadard en 3 doses (0,1,6 mois), tous les sujets ont séroconverti aux 2 types d'HPV 16 et 18 après la seconde dose (au mois 7). La réponse immunitaire après 2 doses chez des filles âgées de 9 à 14 ans a été non inférieure à la réponse après 3 doses chez des femmes âgées de 15 à 25 ans.

L’efficacité de Cervarix chez les filles âgées de 9 à 14 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité.

4.5. Immunogénicité chez les femmes âgées de 26 ans et plus 

Dans l'étude de phase II (HPV-015) chez des femmes âgées de 26 ns et plus, au mois 48, c'est à dire 42 mois après la réalisation complète du schéma vaccination, 100% et 99,4% des femmes initialement séronégatives sont devenues séropositives pour les anticorps anti HPV 16 et anti HPV 18, respectivement. Toutes les femmes initialement séropositives sont restées séropositives pour les anticorps à la fois anti HPV 16 et anti HPV18.

Les titres en anticorps ont atteint leur maximum au mois 7 puis ont progressivement diminué jusqu’au mois 18 et se sont stabilisés pour atteindre un plateau jusqu’au mois 48.

4.6. Immunogénicité chez les hommes âgés de 10 à 18 ans 

Elle a été évaluée au cours de 2 essais cliniques HPV-011 (N=173 et HPV-040 (N=556). Les données ont montré une immunogénicité comparable chez l'homme et chez la femme. Dans l'étude HPV-011, tous les sujets ont séroconverti à HPV 16 et 18 et les MGT étaient non inférieurs à ceux observés dans l'étude HPV-012 chez les femmes âgées de 15 à 25 an.

4.7. Extrapolation des données d'éfficacité clinique sur les lésions pré-cancéreuses et cancers de l'anus

Aucune etude d'efficacité sur les lésions précancéreuses anales n'a été menée avec Cervarix. Cependant, des études ménées chez les filles âgées de 9 à 14 ans (étude HPV-071) et chez les femmes âgées de 18 à 45 ans (étude HPV-010) ont montré de manière constante, une réponse immunitaire supérieure de Cervarix versus le comparateur pour lequel les données d'efficacité sur les lésions précancéreuses anales ont été concluantes et ont montré une protection.

4.8. Immunogénicité chez les femmes infectées par le VIH

Dans l'étude HPV-020, réalisée en Afrique du Sud, 22 sujets non infectés par le VIH et 42 sujets infectés par le VIH (stade clinique de niveau 1 selon la classification OMS, cohorte ATP pour l'immunogénicité), ont reçu Cervarix. Tous les sujets étaient séropositifs aux HPV 16 et 18, un mois après la 3 ème dose (mois 7)  avec le test ELISA, cette séropositivité pour HPV 16 et 18 étant maintenue jusqu’au mois 12. Les MGT semblaient plus faibles dans le groupe des sujets infectés par le VIH (pas de recoupement de l'intervalle de confiance à 95%). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Les anticorps fonctionnels n'ont pas été déterminés. Aucune information n'existe sur la protection contre l'infection persistante ou les lésions précancéreuses chez les infectées par le VIH.

Conservation

Durée de conservation : 4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. 

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. 

Cervarix doit être administré dès que possible après avoir été sorti du réfrigérateur. Cependant les données de stabilité obtenues indiquent que Cervarix en présentation monodose reste stable et peut être administré s'il a été conservé hors du réfrigérateur au maximum trois jours à des températures comprises entre 8°C et 25°C, ou bien au maximum un jour à des températures comprises entre 25°C et 37°C. 

Manipulation

Durant le stockage du flacon, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être observé. Ceci n’est pas un signe de détérioration. 

Avant administration, le contenu du flacon doit être inspecté visuellement, avant et après agitation, pour détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect physique. Si l’un ou l’autre cas est observé, jetez le vaccin. 

Le vaccin doit être bien agité avant utilisation. 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Remboursement

Remb Séc soc à 65 %.

La commission de transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) donne un avis favorable aux remboursements du vaccin pour la vaccination :

  • des jeunes filles âgées de 11-14 ans ;
  • et des jeunes filles et jeunes femmes âgées de 15 à 19 ans révolus qui n'auraient pas eu de rapports sexuels, ou au plus tard dans l'année suivant le début de leur vie sexuelle.

Référence : avis de commission de transparence en ligne sur le site de la HAS le 25 avril 2013.

Autres informations

Avis HAS 20 mars 2013 : ASMR = 3 (au lieu de 5 auparavant), soit un ASMR identique à celui du vaccin Gardasil.

Prix TTC

111,52 €

Résumé à l'intention du public

http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000721/WC500024634.pdf