Essais cliniques en cours

Description

Vaccin anti-covid 19 entier inactivé.

Classe

Inerte
- Entier inactivé

Indications

Essais cliniques en cours. 

Phase 1/2

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin Chinese-IMB-Inactivated-Covid, un vaccin entier préparé à partir de la souche virale de SARS-CoV-2 KMS-1 (GenBank No: MT226610.1) ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv le 27 septembre 2020. Il s’agit d’un vaccin entier inactivé par formaldéhyde et bêta-propiolactone, et adjuvé par hydroxyde d’aluminium (Al(OH)3). L’essai a été enregistré sous le numéro NCT04412538. Ces résultats n'ont pas été revus par les pairs.

Il s’agissait d'une étude monocentrique randomisée, en double aveugle contrôlée par placebo menée en Chine, destinée à évaluer la sécurité, la tolérance et l'immunogénicité du vaccin. Les participants à l’étude âgés de 18 à 59 ans ont été randomisés en deux bras selon un ratio 1:1 pour recevoir deux doses de vaccins administrées par voie intramusculaire à 14 ou 28 jours d’intervalle, chaque bras de l’étude étant subdivisé en 4 groupes de taille identique pour recevoir le vaccin à 3 concentrations antigéniques différentes (vaccin LD à 50 unités ELISA (UE), vaccin MD à 100 UE et vaccin HD à 150 UE), ou le placebo constitué d’Al(OH)3. Au total, 192 participants ont été inclus dans l’étude. Dans le bras bénéficiant du schéma J0/J14, la moyenne d’âge était de 36,7 ans et le pourcentage d’hommes de 45%. Dans le bras bénéficiant du schéma J0/J28, l’âge moyen était de 37 ans et le pourcentage d’homme de 45%. Un participant a abandonné l’étude après la première injection (schéma J0/J28 vacciné avec LD).

Les effets indésirables (EI) locaux et systémiques sollicités ou non ont été enregistrés au cours des 7 jours après chaque injection, et les EI non sollicités durant les 28 jours suivant le rappel. Les EI ont été classés en fonction de leur gravité. L’étude d’immunogénicité a été faite à partir de prélèvements recueillis à J0 puis au 7éme, 14éme et 28éme jour après le rappel dans le bras J0/J14, ou au 7éme et au 28éme jour après rappel dans le bras J0/J28. La réponse humorale a été évaluée par le titrage des anticorps (ac) IgG anti-protéine S, anti-protéine N et anti-virion par ELISA, et par la détermination du titre d’anticorps neutralisant l’effet cytopathogène du SARS-CoV-2 sur cellules Vero par un test de microneutralisation (un titre ≥ 4 était considéré comme positif). Les titres d’anticorps ont été exprimés en moyenne géométrique (MGT). La réponse cellulaire a été évaluée en déterminant le nombre de cellules productrices d’IFN-gamma après stimulation in-vitro par des antigènes du SARS-CoV-2 des cellules mononuclées circulantes des participants (test ELISpot®). L’étude a été complétée par le dosage de 48 cytokines, l’étude de l’activité transcriptionnelle dans les cellules immunitaires et la recherche in-vitro d’un éventuel effet facilitant des anticorps obtenus par la vaccination.

Les auteurs ont conclu que le vaccin évalué dans cet essai de phase 1 était sûr et immunogène. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 2 de l’essai enregistré sous le numéro NCT04412538 dont les résultats de l’étude de phase 1 sont décrits ci-dessus, ont été publiés dans la revue Clinical Infectious Diseases le 3 novembre 2020.

Il s’agissait d'une étude randomisée, en double aveugle contrôlée par placebo menée en Chine sur deux centres, destinée à évaluer la sécurité, la tolérance et l'immunogénicité du vaccin Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine décrit dans le résumé de l’essai de phase 1 ci-dessus.

Les participants à l’étude âgés de 18 à 59 ans ont été randomisés en deux groupes (ratio 1:1) pour recevoir deux doses de vaccins administrées par voie intramusculaire à 14 ou 28 jours d’intervalle, chaque bras de l’étude étant subdivisé en 3 groupes selon un ratio 2:2:1 pour recevoir le vaccin MD à 100 unités ELISA (UE) ou HD à 150 UE, ou le placebo [Al(OH)3]. Au total, 750 participants ont été inclus, 350 dans le bras J0/J14, 350 dans le bras J0/J28. Dans chacun des bras, les vaccins MD et HD ont été administrés respectivement à 150 participants et le placebo à 75. Dans le bras J0/J14, les moyennes d’âge étaient respectivement de 41,4 ans dans le groupe MD, de 40,3 ans dans le groupe HD et de 41,8 dans le groupe placebo, et le pourcentage d’hommes dans chaque groupe était de 34,7%, 37,3% et 44%. Dans le bras J0/J28 les âges moyens dans les 3 groupes étaient respectivement de 37,3 ans, 37,8 ans et 36,9 ans, et le pourcentage d’homme était de 35,3%, 41,3% et 36%. Cinq participants n’ont pas terminé l’étude (2 dans le bras J0/J14 avec MD, un dans le bras J0/J28 avec MD et 2 dans le bras J0/J28 avec HD)

Les effets indésirables (EI) locaux et systémiques sollicités ou non ont été enregistrés au cours des 7 jours après chaque injection, et les EI non sollicités durant les 28 jours suivant le rappel. Les EI ont été classés en fonction de leur gravité. Un suivi des EI grave a été prévu sur 12 mois. L’étude d’immunogénicité a été faite à partir de prélèvements recueillis à J0 puis au 14éme et 28éme jour après le rappel dans le schéma J0/J14 ou au 28éme jour après le rappel dans le schéma J0/J28. La réponse humorale a été évaluée par le titrage des anticorps IgG anti-protéine S et anti-protéine N du SARS-CoV-2 par ELISA, et par la détermination du titre d’anticorps neutralisant l’effet cytopathogène du SARS-CoV-2 sur cellules Vero par un test de microneutralisation (un titre ≥ 4 était considéré comme positif). Les titres d’anticorps ont été exprimés en moyenne géométrique dans un but de comparaison (MGT). La réponse cellulaire n’a pas été évaluée.

Les auteurs ont conclu que le vaccin évalué dans cet essai de phase 2 était sûr et immunogène et que le schéma J0/J14 avec le vaccin HD était probablement la meilleure combinaison pour un essai de phase 3. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 3

Posologie

Deux doses : J0, J28

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Effets indésirables

Phase 1/2

Les résultats de l'essai de phase 1 du vaccin Chinese-IMB-Inactivated-Covid ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv le 27 septembre 2020. L’essai a été enregistré sous le numéro NCT04412538.

Les taux d’EI survenus dans les 7 jours après chaque injection sont rapportés dans leur globalité, ne permettant pas de différencier leur fréquence en fonction de la première injection ou de celle de rappel. Dans le schéma J0/J14, la survenue d’un EI au moins a été relevée chez respectivement 33,3%, 16,7%, 16,7% et 12,5% des participants recevant le vaccin LD, MD ou HD, ou le placebo. Ces taux sont respectivement de 20,8%, 29,2%, 37,5% et 16,7% chez les participants bénéficiant du schéma J0/J28. Le taux global d’EI locaux sollicités dans le schéma J0/J14 est respectivement de 29,2%, 16,7%, 8,3% et 12,5% chez les participants recevant le vaccin LD, MD ou HD, ou le placebo. Dans le bras bénéficiant du schéma J0/J28, ces taux sont respectivement de 12,5%, 16,7%, 20,8% et 0%. La douleur au point d’injection est l’EI local le plus fréquent. Le taux global d’EI systémiques sollicités dans le schéma J0/J14 est respectivement de 12,5%, 4,2%, 4,2% et 0% chez les participants recevant le vaccin LD, MD ou HD, ou le placebo. Dans le bras bénéficiant du schéma J0/J28, ces taux sont respectivement de 8,3%, 16,7%, 16,7% et 12,5%. La fatigue est l’EI systémique le plus fréquent. Aucun EI de grade supérieur ou égal à 3 n’a été signalé. Aucune différence dans la production de cytokine n’a été relevée entre les groupes placebo et les différents groupes vaccinés ; et il n’a pas été mis en évidence d’effet facilitant des anticorps obtenus après vaccination.

Les résultats de la phase 2 de l’essai enregistré sous le numéro NCT04412538 dont les résultats de l’étude de phase 1 sont décrits ci-dessus, ont été publiés dans la revue Clinical Infectious Diseases le 3 novembre 2020.

Aucun EI de grade supérieure ou égal à 3 n’a été relevé au cours de l’étude.

Les taux d’EI survenus dans les 7 jours après chaque injection sont rapportés dans leur globalité, ne permettant pas de différencier leur fréquence en fonction de la première injection ou de celle de rappel. Dans le schéma J0/J14, la survenue d’un EI au moins a été relevée chez respectivement 24%, 27,3% et 17,3% des participants recevant le vaccin MD ou HD, ou le placebo. Ces taux sont respectivement de 26,7%, 19,3% et 12% chez les participants bénéficiant du schéma J0/J28. Sur le suivi à 28 jours, ces taux demeurent inchangés sauf avec le vaccin MD dans le schéma J0/J28 où le taux d’EI passe à 27,3%. Le taux de participant signalant au moins un EI local sollicité dans le bras J0/J14 est respectivement de 16%, 18% et 4% chez les participants recevant le vaccin MD ou HD, ou le placebo. Dans le bras J0/J28, ces taux sont respectivement de 14,7%, 12% et 1,3%. La douleur au point d’injection est l’EI local le plus fréquent : dans le bras J0/J14 elle est signalée respectivement par 15,3%, 14,7% et 4% des participants recevant le vaccin MD ou HD, ou le placebo ; dans le bras J0/J28 ces taux sont de 14%, 12% et 1,3%. Le taux de participant signalant au moins un EI systémique sollicité  dans le schéma J0/J14 est respectivement de 10%, 13,3% et 14,7% chez les participants recevant le vaccin MD ou HD, ou le placebo. Dans le bras J0/J28, ces taux sont respectivement de 13,3%, 8% et 9,3%. La fatigue est l’EI systémique le plus fréquent : dans le bras J0/J14 elle est signalée respectivement par 6%, 6,7% et 8% des participants recevant le vaccin MD ou HD, ou le placebo ; dans le bras J0/J28 ces taux sont de 6%, 2,7% et 5,3%. Une fièvre est notifiée par 2,7% des participants dans chaque groupe à l’exception du groupe placebo du bras J0/J14 où aucun EI de ce type n’est signalé.

Pharmacodynamie

Phase 1/2

Les résultats de l'essai de phase 1 du vaccin Chinese-IMB-Inactivated-Covid ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv le 27 septembre 2020. L’essai a été enregistré sous le numéro NCT04412538.

Dans le bras J0/J14, les taux de séroconversion pour les Ac neutralisants au 7éme jour après le rappel étaient respectivement de 55%, 100% et 88% pour les vaccins LD, MD et HD ; au 14éme, ces taux étaient respectivement de 82%, 100% et 96% et au 28éme jour ils étaient plus bas (71%, 96% et 96%). Les MGT d’anticorps neutralisants (MGT AcN) au 7éme jour après le rappel étaient respectivement de 5, 45,5 et 24,4 pour les vaccins LD, MED et HD ; au 14éme, les MGT AcN étaient respectivement de 18,  54,5 et 37,1 et au 28éme jour on retrouvait des MGT AcN inférieures à celles rapportées au 7éme jour. Dans le bras J0/J28, les taux de séroconversion au 7éme jour après le rappel étaient de 52%, 92% et 75% pour les vaccins LD, MED et HD ; au 28éme jour après le rappel ces taux étaient respectivement de 80%, 96% et 92%. Les MGT AcN au 28éme jour après rappel étaient respectivement de 10,6, 15,4 et 19,6 pour les vaccins LD, MED et HD (au 7éme jour les MGT AcN étaient inférieures à 10 quelle que soit la concentration du vaccin).

Dans le bras J0/J14, les taux de séroconversion pour les IgG-anti-protéine-S au 7éme jour après le rappel étaient respectivement de 79%, 88% et 92% pour les vaccins LD, MD et HD ; au 28éme jour après le rappel ces taux étaient de 88%, 100% et 100%. Dans le schéma J0/J28, les taux de séroconversion pour les IgG-anti-protéine-S au 7éme jour après le rappel étaient respectivement de 67%, 82% et 92% pour les vaccins LD, MED et HD ; au 28éme jour après le rappel ces taux étaient de 92%, 100% et 100%. Avec les schémas J0/J14 et J0/J28, le taux de séroconversion le plus élevé obtenu pour les IgG-anti-protéine-N était de 90% (il a été obtenu avec le vaccin MD au 14éme jour dans le schéma J0/J14 et au 28éme jour avec le schéma J0/J28). Avec le schéma J0/J14 le taux de séroconversion le plus élevé obtenu pour les IgG-anti-virion était de 83% (14éme jour après rappel avec le vaccin MD) ; avec le schéma J0/J28 ce taux était de 63% (7éme jour après rappel avec le vaccin MD).

L’étude de la réponse immunitaire cellulaire par dénombrement des cellules productrices d’IFN-au 28éme jour après le rappel après stimulation in-vitro par le virion, la protéine N ou la protéine S révèle une réponse à médiation cellulaire dans tous les schémas, vis-à-vis des trois antigènes testés et ce quelle que soit la concentration du vaccin. Avec le schéma J0/J14, la réponse maximale est obtenue avec le vaccin MD vis-à-vis de la protéine S ; avec le schéma J0/J28, la réponse maximale est obtenue avec le vaccin MD vis-à-vis de la protéine N. Le mode de présentation des résultats ne permet pas de quantifier précisément les réponses obtenues.

La réponse immunitaire au 90éme jour après le rappel avec le vaccin MD utilisé selon le schéma J0/J28 a été déterminée chez 23 participants. Dans cette population, le taux de séroconversion des Ac neutralisants est de 91,3% (MGT AcN = 8,5) ; les taux de séroconversion des IgG anti-S, anti-N et anti-virion sont respectivement de 91%, 61% et 83% avec des MGT de 656, 594 et 691. Les anticorps produits sont de type IgG1.

Le pouvoir neutralisant des anticorps post-vaccinaux vis-à-vis de la souche nord-américaine possédant la mutation D614G a été démontré.

Les résultats de l’étude transcriptomique réalisée au 7éme et au 28éme jour après le rappel dans le groupe vacciné avec MD selon les schémas J0/J14 et J0/J28, suggèrent que le vaccin initie et favorise une série d'activités transcriptionnelles dans les cellules de la réponse immunitaire innée et adaptative. Toutefois, l'expression des gènes de l'IL-6, IL-1, IL-2, TNF-α et IFN-g, dont on a constaté qu'elle était augmentée dans le sang périphérique des patients atteints de COVID-19, ne variait que légèrement par rapport au groupe placebo. Les résultats indiquent que les gènes liés à l'activation des lymphocytes T et B, mais aussi des cellules dendritiques, des cellules mononucléaires/macrophages et des cellules NK étaient régulés à la hausse.

Les résultats de la phase 2 de l’essai enregistré sous le numéro NCT04412538 dont les résultats de l’étude de phase 1 sont décrits ci-dessus, ont été publiés dans la revue Clinical Infectious Diseases le 3 novembre 2020.

Ac neutralisants : Dans le schéma J0/J14, les taux de séroconversion au 14éme jour après le rappel étaient respectivement de 88,6% et 96% pour les vaccins MD et HD ; au 28éme jour ces taux étaient respectivement de 91,9% et 96%. Les moyennes géométriques des titres d’anticorps neutralisants (MGT AcN) au 14éme jour après le rappel étaient respectivement de 22,9 et 29,7 pour les vaccins MD et HD ; au 28éme jour les MGT AcN étaient plus bas, respectivement de 18,5  et 21,4. Dans le schéma J0/J28, au 28éme jour après le rappel, les taux de séroconversion étaient respectivement de 94,6% et 95,3% pour les vaccins MD et HD, et les MGT AcN étaient de 18,6 et 18,9.

IgG anti-protéine S : Dans le schéma J0/J14, les taux de séroconversion au 14éme jour après le rappel étaient respectivement de 92% et 98% pour les vaccins MD et HD ; au 28éme jour ces taux étaient respectivement de 99,3% avec MD et HD. Les MGT au 14éme jour après le rappel étaient respectivement de 1883 et 2370 pour les vaccins MD et HD ; au 28éme jour les MGT étaient plus élevées, respectivement 2295  et 2432. Dans le schéma J0/J28, au 28éme jour après le rappel, les taux de séroconversion étaient respectivement de 92,6% et 88,5% pour les vaccins MD et HD, et les MGT étaient de 937 et 929.

IgG anti-protéine N :  Dans le schéma J0/J14, les taux de séroconversion au 14éme jour après le rappel étaient respectivement de 57% et 68,7% pour les vaccins MD et HD ; au 28éme jour ces taux étaient respectivement de 52,7% et 56,4% avec MD et HD. Les MGT au 14éme jour après le rappel étaient respectivement de 387 et 435 pour les vaccins MD et HD ; au 28éme jour les MGT étaient plus basses, respectivement 341  et 380. Dans le schéma J0/J28, au 28éme jour après le rappel, les taux de séroconversion étaient respectivement de 77,8% et 67,6% pour les vaccins MD et HD, et les MGT étaient de 570 et 494.