Les ARN utilisés comme vaccins ou traitements doivent encore être améliorés

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L’utilisation d’ARN a été un progrès spectaculaire qui a permis, dans des délais très courts, la mise au point de vaccins efficaces contre la covid-19. A la suite de recherches menées depuis des années, dont celles des deux prix Nobel de médecine 2023, Katalin Karikó et Drew Weissman, qui ont démontré le potentiel de cette approche et permis de lever plusieurs obstacles, les laboratoires Moderna et Pfizer-BioNTech ont pu produire des vaccins dont l’antigène (en l’occurrence, la protéine S du virus de la covid-19) est remplacé par une chaine d’ARN capable de diriger la synthèse de la protéine dans les cellules des personnes vaccinées. Pour atteindre leur cible, les ARN sont encapsulés dans des nanoparticules lipidiques qui fusionnent avec la membrane cellulaire. La méthode a plusieurs avantages, qui ont été exposés dans une actualité du 22 novembre 2020. Elle permet en particulier de s’adapter rapidement à des antigènes modifiés ou nouveaux, puisqu’il suffit de modifier la séquence codante de l’ARN en utilisant toujours la même plateforme de synthèse.

L’ARN utilisé dans les vaccins n’a pas tout à fait la même composition que les ARN produits naturellement dans les cellules des êtres vivants. En effet, bien que l’ARN ne soit pas normalement considéré comme antigène par notre système immunitaire, certains ARN peuvent être reconnus comme étrangers par des mécanismes de défense innés (système des récepteurs Toll-like). Ils déclenchent alors des mécanismes qui aboutissent à leur dégradation et à l’activation de processus inflammatoires, ce qui contribue à la protection contre certaines infections. Comme les ARN introduits dans les vaccins ont des séquences d’origine virale, il a fallu inventer un moyen de limiter les effets indésirables en relation avec des réactions de défense et d’éviter la dégradation des molécules pour leur laisser le temps de diriger la synthèse des protéines antigéniques. On s’est appuyé pour cela sur les travaux des deux prix Nobel, qui ont montré que le remplacement de l’une des quatre bases qui composent l’ARN, l’uridine, par une forme modifiée, la N1-méthylpseudouridine, améliorait la tolérance et la durée de vie des ARN artificiels. Les vaccins développés contre la covid-19 ont utilisé cette modification, ils ont été administrés à des centaines de millions de personnes, souvent plusieurs fois, et se sont montrés efficaces et très généralement bien tolérés. A coté des cas de myocardite-péricardite apparus surtout dans certains groupes de population (préférentiellement des hommes jeunes), restés rares (et moins fréquents après vaccination qu’après infection) et d’évolution généralement favorable, les effets indésirables ont été ceux habituellement rencontrés avec les vaccins, quelle que soit leur nature.

L’étude qui vient de paraitre dans Nature indique toutefois que des améliorations des ARN utilisés comme vaccins ou médicaments chez l’Homme pourraient être nécessaires et sont possibles (1). Les travaux publiés, commencés il y a plus d’un an, montrent que la modification de l’ARN utilisée dans les vaccins anti-covid peut être à l’origine d’altérations de la traduction, l’étape durant laquelle la machinerie cellulaire « lit » l’ARN pour synthétiser la protéine antigénique. Les résidus de méthylpseudouridine entrainent des décalages de lecture (« frameshifting ») qui aboutissent soit à des interruptions de la synthèse, soit à la synthèse de protéines dont une extrémité est « aléatoire », en tout cas différente de celle qui était programmée. Bien que le phénomène soit minoritaire, inconstant et limité dans le temps, puisque tous les ARN finissent par être dégradés, il peut faire apparaitre des protéines non attendues en quantité suffisante pour provoquer, elles aussi, une réponse immunitaire. Les auteurs de l’étude ont d’ailleurs mis en évidence, de manière inconstante, une réponse immunitaire de type cellulaire contre ces protéines issues du décalage de lecture, à côté de celle correctement dirigée contre la protéine S du virus, chez des individus ayant reçu le vaccin covid-19 de Pfizer.

Malgré un recul important sur l’utilisation des vaccins à ARN et une surveillance soutenue, aucun effet indésirable n’a jusqu’ici pu être imputé au mécanisme mis en évidence. Toutefois, on peut penser que des conséquences pourraient se manifester en cas d’utilisation d’ARN modifiés en grande quantité, de façon prolongée ou répétée, comme cela pourrait être le cas dans d’autres applications que les vaccins. Des pistes sont déjà évoquées pour corriger le problème constaté, comme l’introduction de codons « stop » dans tous les cadres de lecture pouvant résulter d’un « frameshifting ».

Référence

  1. T.E. Mulroney, T. Pöyry et coll. N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting

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