Vaccin Dengvaxia contre la dengue : non recommandé à La Réunion et à Mayotte, en cours d'évaluation pour les départements français d'Amérique

Le Haut Conseil de la santé publique vient de publier un avis relatif à la vaccination contre la dengue dans les territoires français d'Amérique (Guyane, Martinique, Guadeloupe…) et de l'Océan indien (La Réunion et Mayotte). Du fait de la nature endémo-épidémique de la dengue dans ces territoires, la question d'une éventuelle utilisation de ce vaccin avant l'octroi de son autorisation de mise sur le marché (AMM) par l'agence européenne du médicament (EMA : European Medicines Agency) a été posée.

1. Epidémiologie de la dengue dans les territoires français ultramarins

La dengue est une infection virale transmise par un moustique du genre Aedes. Il existe quatre sérotypes du virus de la dengue : DEN-1, DEN-2, DEN-3 et DEN-4. Cette infection provoque un syndrome de type grippal pouvant évoluer vers des complications parfois mortelles.

La dengue est endémo-épidémique dans les territoires français d'Amérique. Depuis l'an 2000, cinq épidémies de dengue, dont une de grande ampleur en 2010 en Martinique et en Guadeloupe, y ont été rapportées. Les quatre sérotypes de virus de la dengue ont circulé dans ces territoires (notamment les virus DEN-2 et DEN-4 lors des dernières épidémies).

A La Réunion et à Mayotte, le nombre de cas est limité, même s'il est probablement sous-estimé. A La Réunion, une épidémie massive de dengue (surtout due à DEN-2) impliquant Aedes aegypti est survenue en 1977-78. Depuis, des épidémies localisées sont survenues et une circulation virale progressive s'est installée. La transmission implique surtout le moustique Aedes albopictus, moins bon vecteur pour la transmission du virus de la dengue qu'Aedes aegypti.

2. Vaccination contre la dengue

Le seul vaccin contre la dengue homologué à ce jour est le Dengvaxia®, mis au point par Sanofi Pasteur. Ce vaccin a été enregistré dans plusieurs pays d'Amérique latine (Mexique, Salvador et Brésil) et aux Philippines. Environ cinq autres vaccins candidats contre cette maladie sont en cours de développement clinique, dont deux (mis au point par Butantan et Takeda) sont entrés dans les essais de phase III au début de l'année 2016.

2.1. Résultats des essais cliniques

Le Dengvaxia® est unvaccin vivant tétravalent recombinant, mis au point par Sanofi Pasteur et administré selon un schéma à trois doses à 0, 6 et 12 mois. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié une synthèse des résultats des essais cliniques réalisés pour évaluer l'efficacité et la tolérance de Dengvaxia®. Ce vaccn a été évalué dans deux essais cliniques de phase III (CDY14 dans 5 pays asiatiques et CYD15 dans 5 pays d'Amérique latine). Dans leur ensemble, ces essais ont porté sur plus de 35.000 participants de 2 à 16 ans : l'âge lors de la première vaccination se situait entre 2 et 14 ans dans l'essai CYD14 et entre 9 et 16 ans dans l'essai CDY15.

Les protocoles d'études comprenaient une phase active de suivi pendant une année après la dernière dose de vaccin de la série (25 mois après la dose 1) et une période de suivi hospitalier de 4 ans supplémentaires, encore en cours.

Globalement, l'efficacité vaccinale contre la dengue confirmée atteignait 59 % dans l'année suivant l'administration du schéma vaccinal. Pendant cette période initiale, l'efficacité vaccinale globale contre la dengue grave était de 79 %. L'efficacité était plus élevée contre les sérotypes 3 et 4 (72 % et 77 %, respectivement) que contre la sérotypes 1 et 2 (55 % et 43 %).

L'efficacité variait également en fonction de l'âge lors de la vaccination et du statut sérologique de départ (c'est-à-dire, en fonction de l'existence ou non d'une exposition antérieure à la dengue avant la vaccination).

Pour les tranches d'âge supérieures (qui sont les âges inclus dans l'homologation actuelle), l'efficacité vaccinale globale chez l'ensemble des participants de 9 ans et plus était de 66 %. À l'intérieur d'un sous-ensemble randomisé de participants, l'efficacité vaccinale contre la dengue virologiquement confirmée chez les personnes séropositives pour la dengue en raison d'une exposition antérieure à la maladie était de 78 %, tandis que chez les personnes séronégatives au départ, elle était de 38 % (non statistiquement significative).

Chez les individus âgés de 9 ans et plus, l'efficacité vaccinale chez les personnes séronégatives pour la dengue au départ était de 52 %.

Par ailleurs, si une efficacité vaccinale était rapportée contre la dengue avec hospitalisation et la dengue grave au cours des années 1 et 2 suivant la dose 1, un excès d'hospitalisations dues à la dengue et de cas de dengue graves chez les personnes ayant reçu le vaccinDengvaxia®a été observé au cours de l'année 3 dans certains sous-groupes, même si cette observation reposait sur des nombres relativement faibles de cas. Cet excès a été principalement relevé chez les enfants de 2 à 5 ansvaccinés dans l'essai CYD14 en Asie, au cours duquel le risque relatif d'hospitalisation à cause de la dengue chez les individus vaccinés était de 7,45 % au cours de l'année 3, valeur calculée sur la base de 15 cas dans le groupe recevant leDengvaxia®et d'un cas dans le groupe témoin. Cette tranche d'âge inférieure n'a pas été incluse dans la période d'âge indiquée pour l'administration du vaccin. Aucun signal de sécurité n'a été rapporté dans les tranches d'âge supérieures.

2.2. Recommandations de l'OMS concernant leDengvaxia®

Le Groupe consultatif stratégique d'experts de l'OMS sur la vaccination(SAGE)a examiné leDengvaxia®en avril 2016 et a recommandé aux pays de n'envisager l'introduction de ce vaccin que dans les zones de forte endémicité pour la dengue. Une note de synthèse de l'OMS sur les vaccins, présentant des recommandations de l'Organisation, sera publiée en juillet 2016.

Sur la base de l'analyse des deux essais cliniques de phase 3 réalisés respectivement chez les enfants âgés de 2 à 14 ans dans cinq pays d'Asie et chez les adolescents de 9 ans à 16 ans dans cinq pays d'Amérique du Sud et d'une modélisation mathématique évaluant l'impact en santé publique de l'introduction du vaccin Dengvaxia® dans différentes populations, le groupe SAGE estime que l'introduction du vaccin Dengvaxia® ne devrait être envisagée que dans les zones géographiques de haute endémicité avec un taux de séroprévalence dans les populations cibles ≥ 70 %.

Le SAGE ne recommande pas l'introduction de la vaccination lorsque que taux de séroprévalence est inférieur à 50 %. La justification de ces recommandations repose, outre la modélisation mathématique, sur le fait que les bénéfices du vaccin ont été observés essentiellement chez les enfants les plus âgés et ceux ayant déjà été en contact avec la dengue ; qu'un sur-risque d'hospitalisation au cours de la troisième année après la vaccination a été montré chez les enfants âgés de 2 à 5 ans en Asie (qui n'existait pas chez les enfants de plus de 5 ans).

Par ailleurs, le groupe SAGE considère que la vaccination ne devrait pas être envisagée comme mesure de réponse à une épidémie. Toutefois, lorsqu'une épidémie survient dans une zone éligible à la vaccination selon les critères définis préalablement, la vaccination peut être intégrée à l'arsenal des mesures mises en place pour contrôler l'épidémie.

3. Les recommandations vaccinales contre la dengue du Haut Conseil de la santé publique pour les territoires français ultramarins

3.1. Le Haut Conseil de la santé publique ne recommande pas l'introduction de la vaccination contre la dengue à La Réunion et à Mayotte

• Ces deux territoires ne sont pas des zones de haute ou moyenne endémicité pour la dengue.
• La séroprévalence de la dengue y est faible.
• Les essais cliniques d'efficacité du vaccin Dengvaxia® ont été exclusivement réalisés dans des zones de haute endémicité de la dengue chez les enfants et adolescents de 2 à 16 ans. L'impact de cette vaccination dans les pays de basse incidence ne peut être évalué. De plus, dans ces essais cliniques, l'efficacité vaccinale n'a pas été montrée chez les personnes naïves (c'est-à-dire qui n'ont pas été exposés antérieurement à la maladie).

3.2.Le Haut Conseil de la santé publique considère que la situation épidémiologique dans les territoires français d'Amérique pose la question d'un programme de vaccination contre la dengue

• Ces territoires sont des zones de haute à moyenne incidence de la dengue.
• La survenue d'une situation épidémique dans un avenir proche est possible, compte tenu de la durée moyenne des cycles épidémiques.
• Toutefois, la détermination de la population qui devrait bénéficier de la vaccination nécessite une expertise approfondie, d'autant qu'il existe une incertitude sur la tranche d'âge pour laquelle l'autorisation de mise sur le marché sera octroyée.
• L'utilisation du vaccin dans une procédure d'ATU (autorisation temporaire d'utilisation) nécessiterait l'identification de populations à risque majoré, ce qui nécessite également une expertise.
• En conclusion, un avis complémentaire sera rendu par le Haut Conseil de la santé publique à l'automne 2016.

Sources : Haut Conseil de la santé publique, Organisation mondiale de la santé.