Le 18 décembre 2018 : autorisation de mise sur le marché du vaccin Dengvaxia dans l'Union européenne. Janvier 2019 : pas de recommandation du vaccin contre la dengue Dengvaxia pour La Réunion.

Description

Vaccin dengue quadrivalent (vivant, atténué)

Classe

Vivant

Forme et présentation

Poudre et solvant pour suspension injectable.

Avant reconstitution, le vaccin est une poudre lyophilisée blanche homogène pouvant présenter une rétractation à la base (culot en forme d’anneau possible).

Le solvant est une solution incolore limpide.

Présentation

Poudre (1 dose) en flacon (verre de type I) avec un bouchon (halobutyle) et une capsule de typeflip-off (aluminium, polypropylène) + 0,5 mL de solvant en seringue préremplie (verre de type I)avec un bouchon-piston (halobutyle) et un capuchon (élastomère) avec 2 aiguilles séparées.

Boîte de 1 ou 10.

Poudre (1 dose) en flacon (verre de type I) avec un bouchon (halobutyle) et une capsule de typeflip-off (aluminium, polypropylène) + 0,5 mL de solvant en seringue préremplie (verre de type I)avec un bouchon-piston (halobutyle) et un capuchon (élastomère).

Boîte de 1 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Composition

Après reconstitution, une dose (0,5 mL) contient :

  • Virus chimérique fièvre jaune/dengue de sérotype 1 (vivant, atténué)* ..... 4,5 - 6,0 log10 DICC50/dose**
  • Virus chimérique fièvre jaune/dengue de sérotype 2 (vivant, atténué)* ..... 4,5 - 6,0 log10 DICC50/dose**
  • Virus chimérique fièvre jaune/dengue de sérotype 3 (vivant, atténué)* ..... 4,5 - 6,0 log10 DICC50/dose**
  • Virus chimérique fièvre jaune/dengue de sérotype 4 (vivant, atténué)* ..... 4,5 - 6,0 log10 DICC50/dose**

*Produit sur cellules Vero par la technique de l’ADN recombinant. Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés (OGM).

**DICC50 : dose infectant 50 % des cellules en culture.

Excipients

Poudre :

  • Acides aminés essentiels dont phénylalanine
  • Acides aminés non essentiels
  • Chlorhydrate d’arginine
  • Saccharose
  • Tréhalose dihydraté
  • Sorbitol (E420)
  • Trométamol
  • Urée

Solvant :

  • Chlorure de sodium
  • Eau pour préparations injectables

Indications

Dengvaxia est indiqué dans la prévention de la dengue due aux sérotypes 1, 2, 3 et 4 du virus de la dengue chez les sujets âgés de 9 à 45 ans ayant un antécédent d’infection par le virus de la dengue et vivant dans des zones d’endémie (voir rubriques "Posologie", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Dengvaxia doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

Recommandations de l'OMS (groupe SAGE).

Le Groupe consultatif stratégique d’experts de l’OMS (SAGE) sur la vaccination a examiné le CYD-TDV en avril 2016 et a recommandé aux pays de n’envisager l’introduction de ce vaccin que dans les contextes géographiques (nationaux ou infranationaux) de forte endémicité. Une note de synthèse de l’OMS sur les vaccins, présentant des recommandations de l’Organisation, sera publiée en juillet 2016.

Les recommandations vaccinales françaises ne sont pas encore publiées.

Posologie

Schéma vaccinal à trois injections : 0 mois, 6 mois et 12 mois.  

Enfants et adultes âgés de 9 à 45 ans

Le schéma vaccinal consiste en trois injections d’une dose reconstituée (0,5 mL) administrées à 6 mois d’intervalle.

Autre population pédiatrique

Dengvaxia ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 9 ans (voir rubrique "Effets indésirables").

Chez les sujets vaccinés âgés de 2 à 8 ans n’ayant pas d’antécédent d’infection par le virus de la dengue, les données de suivi de tolérance à long-terme ont montré un risque accru de dengue nécessitant une hospitalisation, y compris de dengue cliniquement sévère. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour confirmer la tolérance et l’efficacité du vaccin chez les sujets âgés de moins de 9 ans ayant déjà été infectés par un virus de la dengue.

Mode d'administration

Un antécédent d’infection par le virus de la dengue doit être évalué avant la vaccination sur la base d’un antécédent de dengue biologiquement confirmée ou par le biais de tests sérologiques validées (voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée (SC), de préférence dans le haut du bras dans la région du deltoïde.

Ne pas administrer par voie intravasculaire.

Pour les instructions concernant la reconstitution de Dengvaxia avant administration, voir la rubrique "Manipulation".

Contre-indications

  • Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou survenue après une administration antérieure de Dengvaxia ou d’un vaccin contenant les mêmes composants.
  • Sujets présentant un déficit de l’immunité cellulaire congénital ou acquis, y compris les sujets ayant reçu des traitements immunosuppresseurs tels qu’une chimiothérapie ou une corticothérapie par voie générale à fortes doses (par exemple 20 mg ou 2 mg/kg de prednisone pendant au moins 2 semaines) au cours des 4 semaines précédant la vaccination.
  • Sujets présentant une infection par le VIH symptomatique, ou asymptomatique accompagnée de signes d’altération de la fonction immunitaire.
  • Femmes enceintes.
  • Femmes qui allaitent.

Mises en garde et précautions d'emploi

A. Protection

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue avec Dengvaxia chez tous les sujets vaccinés. Il est recommandé de continuer à appliquer des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustique après la vaccination.

B. Groupes de patients particuliers

Sujets sans antécédent d’infection par le virus de la dengue ou pour lesquels cette information n’est pas connue

Les sujets sans antécédent d’infection par le virus de la dengue ou pour lesquels cette information n’est pas connue ne doivent pas être vaccinés car un risque accru d’hospitalisation pour dengue et de dengue cliniquement sévère (principalement dengue hémorragique de grade 1 ou 2) a été observé chez ces sujets au cours du suivi à long terme des études cliniques (voir rubrique "Effets indésirables").

En l'absence de documentation d’une infection antérieure par le virus de la dengue, un antécédent d’infection doit être confirmé par le bais d’analyses sérologiques avant la vaccination. Pour éviter la vaccination de sujets faux positifs, seules les méthodes d’analyses avec une performance adéquate en terme de spécificité et de réactivité croisée selon l'épidémiologie locale de la maladie doivent être utilisées.

Voyageurs

Il n'y a pas de données sur la tolérance, l'immunogénicité ou l'efficacité permettant d’envisager la vaccination chez les sujets vivant dans des zones non endémiques et qui se rendent dans des zones d’endémie. La vaccination de ces personnes n'est donc pas recommandée.

Flambées épidémiques

Dengvaxia ne doit pas être utilisé dans un contexte de flambée épidémique de dengue dans les régions non endémiques.

Autres

L’administration de Dengvaxia doit être différée chez les sujets présentant une maladie fébrile ou aiguë modérée à sévère.

La vaccination doit être précédée d’une recherche des antécédents médicaux (en particulier les vaccinations précédentes et les réactions indésirables éventuelles).

Un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement et une surveillance doit être assurée en cas de réaction anaphylactique survenant après l’administration du vaccin.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination, en réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Des mesures doivent être mises en place pour prévenir toute blessure due à une chute et prendre en charge les réactions syncopales.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins un mois après chaque dose.

Dengvaxia ne doit en aucun cas être administré en injection intravasculaire.

Interactions

Chez les patients recevant un traitement par immunoglobulines ou des produits sanguins contenant des immunoglobulines, tels que du sang ou du plasma, il est recommandé d’attendre au moins 6 semaines et de préférence 3 mois, après la fin du traitement, avant d’administrer Dengvaxia afin d’éviter la neutralisation des virus atténués contenus dans le vaccin.

Dengvaxia ne doit pas être administré aux sujets ayant reçu des traitements immunosuppresseurs tels qu’une chimiothérapie ou une corticothérapie par voie générale à fortes doses au cours des 4 semaines précédant la vaccination (voir rubrique "Contre-indications").

Il n’existe pas de données concernant l’administration concomitante de Dengvaxia avec d’autres vaccins dans la population âgée de 9 ans et plus ; l’utilisation concomitante de Dengvaxia avec d’autres vaccins n’est pas recommandée.

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les données sur l’utilisation de Dengvaxia chez la femme enceinte sont limitées. Ces données ne sont pas suffisantes pour conclure sur l’absence d’effets potentiels de Dengvaxia au cours de la grossesse, du développement embryo-fœtal, et du développement postnatal. Dengvaxia étant un vaccin vivant atténué, il est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications"). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins un mois après chaque injection.

Fertilité

Aucune étude spécifique n’a été menée sur la fertilité.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité des femelles.

Allaitement

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur l’allaitement. Les données concernant l’excrétion du virus de la dengue dans le lait maternel sont très limitées. De plus, considérant que Dengvaxia est un vaccin vivant atténué et étant donné que les données post-commercialisation sur l’utilisation chez les femmes allaitantes sont très limitées, le vaccin est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Effets indésirables

A. Résumé du profil de sécurité

Chez les sujets âgés de 9 à 45 ans, les réactions les plus fréquemment rapportées (quel que soit le statut sérologique contre le virus de la dengue avant la vaccination) étaient : céphalées (54 %), douleur au site d’injection (49 %), malaise (44 %), myalgies (43 %), asthénie (34 %), et fièvre (16 %).

Les effets indésirables survenaient dans les 3 jours suivant la vaccination, à l’exception de la fièvre qui apparaissait dans les 14 jours suivant l’injection. Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée et de courte durée (0 à 3 jours).

Les effets indésirables systémiques tendaient à être moins fréquents après les deuxième et troisième injections de Dengvaxia qu’après la première injection.

De très rares cas de réactions allergiques, dont des réactions anaphylactiques, ont été rapportés.

Dans l’ensemble, les mêmes effets indésirables, mais à des fréquences plus faibles, ont été observés chez les sujets séropositifs pour le virus de la dengue.

B. Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:

  • Très fréquent : ≥ 1/10
  • Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10
  • Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100
  • Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
  • Très rare : < 1/10 000

Lors des études cliniques menées chez des sujets âgés de 9 à 45 ans, les effets indésirables recueillis dans les 28 jours suivant l’une des injections dans un sous-groupe évaluant la réactogénicité comprenant 1306 adultes et 3067 enfants, ainsi que les effets indésirables observés après la mise sur le marché du produit.

B.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques et rapportés après la mise sur le marché chez les enfants (9 à 17 ans)

Infections et infestations

  • Rare : Infection des voies aériennes supérieures

Affections du système immunitaire

  • Très rare : Réactions allergiques dont réactions anaphylactiques*

Affections du système nerveux

  • Très fréquent : Céphalées
  • Rare : Sensation vertigineuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

  • Rare : Douleur oropharyngée, toux, rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

  • Rare : Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

  • Peu fréquent : Urticaire
  • Rare : Rash

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

  • Très fréquent : Myalgies
  • Rare : Cervicalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

  • Très fréquent : Douleur au site d’injection, malaise, asthénie, fièvre
  • Fréquent : Réactions au site d’injection (érythème, gonflement)
  • Peu fréquent : Réactions au site d’injection (hématome, prurit), induration au site d’injection

* Effets indésirables rapportés spontanément.

B. 2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques et rapportés après la mise sur le marché chez les adultes (18 à 45 ans)

Infections et infestations

  • Peu fréquent : Infection des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

  • Peu fréquent : Lymphadénopathie

Affections du système immunitaire

  • Très rare : Réactions allergiques dont réactions anaphylactiques*

Affections du système nerveux

  • Très fréquent : Céphalées
  • Peu fréquent : Sensation vertigineuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

  • Peu fréquent : Douleur oropharyngée, toux

Affections gastro-intestinales

  • Peu fréquent : Nausées, sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

  • Peu fréquent : Rash, rash généralisé

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

  • Très fréquent : Myalgies
  • Peu fréquent : Cervicalgie, arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

  • Très fréquent : Douleur au site d’injection, malaise, asthénie
  • Fréquent : Fièvre, réactions au site d’injection (érythème, hématome, gonflement, prurit)
  • Peu fréquent : Induration au site d’injection, chaleur au site d’injection, frissons, fatigue

* Effets indésirables rapportés spontanément.

C. Cas de dengue avec hospitalisation et/ou cliniquement sévère issus des données de suivi de tolérance à long terme

Une analyse exploratoire des données de suivi à long terme après la première injection lors de trois études d’efficacité a montré un risque accru d’hospitalisation pour dengue, y compris pour des cas de dengue cliniquement sévère (essentiellement dengue hémorragique de grade 1 ou 2 [OMS 1997]) chez les sujets vaccinés n’ayant pas d’antécédent d’infection par le virus de la dengue. Sur une période de 5ans, le risque de dengue sévère chez les sujets n’ayant pas d’antécédent d’infection par le virus de la dengue est multiplié par 2,43 (IC 95 % : 0,47 ; 12,56) chez les sujets âgés de 9 à 16 ans vaccinés avec Dengvaxia par rapport aux sujets non vaccinés du même groupe d'âge. Chez les sujets âgés de 9 ans et plus sans antécédent d’infection par le virus de la dengue, il a été estimé que, sur une période de suivi de 5 ans, environ 5 cas supplémentaires de dengue avec hospitalisation ou 2 cas supplémentaires de dengue sévère pour 1000 sujets vaccinés pourraient survenir après la vaccination. 

Les estimations issues de l’analyse des données à long terme indiquent que le risque accru survenait principalement pendant la troisième année suivant la première injection.Ce risque accru n’était pas observé chez les sujets ayant un antécédent d’infection par le virus de la dengue, pour lesquels il a été estimé que, sur une période de suivi de 5 ans à compter de la première injection, 15 cas de dengue avec hospitalisation ou 4 cas de dengue sévère pourraient être évités pour1 000 sujets vaccinés ayant un antécédent d’infection par le virus de la dengue.

Les estimations décrites ci-dessus pour une période de 5 ans sont issues des données obtenues lors des études cliniques pivots menées dans des pays présentant une séroprévalence et un contexte épidémiologique de dengue particuliers. Ces chiffres ne peuvent pas être extrapolés à d'autres régions présentant des situations de séroprévalence et épidémiologiques différentes.

D. Population pédiatrique

a. Données pédiatriques chez les sujets âgés de 9 ans à 17 ans

Des cas de fièvre ont été observés avec une fréquence plus élevée dans la population pédiatrique (effet indésirable très fréquent) que chez les adultes (effet indésirable fréquent). L’urticaire (effet indésirable peu fréquent) n’a été rapportée que chez les sujets âgés de 9 à 17 ans (aucun cas chez les adultes).

b. Données pédiatriques chez les sujets âgés de moins de 9 ans, c’est-à-dire en dehors de l’âge concerné par l’indication

Le sous-groupe évaluant la réactogénicité chez les sujets âgés de moins de 9 ans comprend 2960 sujets répartis comme suit : 1287 sujets âgés de moins de 2 ans, 905 sujets âgés de 2 à 5 ans et 768 sujets âgés de 6 à 8 ans.

Chez les enfants âgés de 2 à 8 ans, en comparaison avec les enfants de plus de 9 ans, un érythème et un gonflement au site d’injection ont été observés plus fréquemment (fréquence : très fréquent) et des événements indésirables supplémentaires ont été rapportés (fréquence : peu fréquent) : hémorragie au site d’injection, diminution de l’appétit et vomissements. 

Chez les enfants âgés de 2 à 8 ans, n’ayant pas d’antécédent d’infection par le virus de la dengue, les données de suivi à long terme de tolérance ont montré un risque accru de dengue nécessitant une hospitalisation, y compris de dengue cliniquement sévère, chez les sujets vaccinés par rapport aux sujets non vaccinés.

Chez les enfants de moins de 2 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après toute injection de Dengvaxia étaient : fièvre, irritabilité, perte de l’appétit, pleurs anormaux et sensibilité au site d’injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Pharmacodynamie

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, vaccins viraux, Code ATC : J07BX / non encore attribué

1. Mécanisme d’action

Dengvaxia contient des virus vivants atténués. Après administration, les virus se répliquent localement et déclenchent une réponse en anticorps neutralisants et une réponse à médiation cellulaire contre les quatre sérotypes du virus de la dengue (voir données détaillées ci-dessous, sous-rubrique 3 Immunogénicité).

2. Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Dengvaxia a été évaluée au cours de trois études : une étude supportive d’efficacité de phase IIb (CYD23) en Thaïlande et deux études pivots d’efficacité de phase III à grande échelle, CYD14 en Asie (Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam) et CYD15 en Amérique Latine (Brésil, Colombie, Honduras, Mexique, Porto Rico).

Le groupe contrôle dans ces études était défini comme les sujets ayant reçu au moins une dose de placebo ou d’un autre vaccin.

Dans l’étude de phase IIb, un total de 4 002 sujets âgés de 4 à 11 ans a été randomisé pour recevoir soit Dengvaxia soit le contrôle, indépendamment d’un antécédent d’infection par le virus de la dengue. L’efficacité chez les sujets âgés de 9 à 11 ans a été évaluée chez 1554 sujets (1 032 pour le groupe Dengvaxia et 522 pour le groupe contrôle). 

Dans les deux études pivots de phase III (CYD14 et CYD15), un total d’environ 31 000 sujets âgés de 2 à 16 ans a été randomisé pour recevoir soit Dengvaxia soit un placebo, indépendamment d’un antécédent d’infection par le virus de la dengue. L’efficacité chez les sujets âgés de 9 ans et plus a été évaluée chez 17 230 sujets ayant reçu Dengvaxia (3 316 sujets pour CYD14 et 13 914 pour CYD15) et chez 8 596 sujets ayant reçu le placebo (1 656 pour CYD14 et 6 940 pour CYD15).

Au début des études CYD14 et CYD15, la séroprévalence de la dengue pour la population totale dans les sites d’investigation allait de 52,8 % à 81,1 % dans l’étude CYD14 (Asie-Pacifique) et de 55,7 % à 92,7 % dans l’étude CYD15 (Amérique Latine).

L’efficacité a été évaluée au cours d’une Phase Active d’une durée de 25 mois, durant laquelle la surveillance mise en place était destinée à maximiser la détection de tous les cas de dengue virologiquement confirmée (DVC) symptomatique quelle que soit la sévérité. La détection des cas de dengue symptomatique a commencé le jour de la première injection et s’est poursuivie jusqu’à ce que tous les sujets aient été suivis pendant au moins 13 mois après la troisième injection. Cette phase comprend par conséquent la période d’observation du critère d’évaluation principal, du 28ème jour après la troisième injection jusqu’à la fin de la phase active.

Pour le critère principal d’évaluation, l’incidence des cas de DVC symptomatique survenant pendant la période de 12 mois à partir du 28ème jour suivant la troisième injection a été comparée à celle observée dans le groupe contrôle.

Des analyses exploratoires d'efficacité du vaccin selon le statut sérologique de la dengue, mesuré parle test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT50) lors de l’inclusion (avant la première injection), ont été réalisées dans le sous-groupe évaluant l’immunogénicité chez 2 000 sujets dans chacune des études CYD14 et CYD 15 et chez 300 sujets dans l’étude CYD23. Sur les 2 930 sujets âgés de 9 à 16 ans dans ce sous-groupe (environ 80 %), qui étaient séropositifs pour le virus de la dengue à l’inclusion, 1974 sujets ont reçu le vaccin (901 sujets dans CYD14 et 1073 sujets dans CYD15) et 956 sujets ont reçu le placebo (444 sujets dans CYD14 et 512 dans CYD15) (voir également sous-rubrique 3).

2.1. Données d’efficacité clinique chez les sujets âgés de 9 à 16 ans vivant dans des zones endémiques, quel que soit le statut sérologique à l’inclusion

Les résultats sur l’efficacité vaccinale (EV) selon le critère d’évaluation principal (cas de DVC symptomatique survenus sur la période de 12 mois à partir du 28ème jour suivant la troisième injection) chez les sujets âgés de 9 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l’inclusion) sont présentés dans le tableau 1 pour les études CYD14, CYD15 et CYD23.

Tableau 1 : Efficacité vaccinale contre la DVC symptomatique due à l’un des quatre sérotypes quel qu’il soit sur la période de 12 mois à partir du 28ème jour suivant la troisième injection chez les sujets de 9 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l’inclusion).

N : nombre de sujets par étude
Cas : nombre de sujets avec au moins un épisode de DVC symptomatique au cours de la période étudiée
Personne-années : somme des périodes à risque (en années) par sujet pendant la durée de l’étude
IC : intervalle de confiance
** Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.

Chez les sujets âgés de 9 à 16 ans, l’efficacité de Dengvaxia contre la dengue virologiquement confirmée (DVC) symptomatique causée par l’un des quatre sérotypes a été démontrée dans les trois études CYD14, CYD15 et CYD23 (voir tableau 1).

L’efficacité vaccinale (EV) contre la DVC symptomatique, contre la DVC sévère et nécessitant une hospitalisation sur la période de 25 mois suivant la première injection (qui étaient des objectifs secondaires) chez les sujets âgés de 9 à 16 ans est présentée dans le tableau 2, pour tout statut sérologique à l’inclusion pour les études CYD14, CYD15 et CYD23. Concernant les cas de DVC sévère, deux types de critères étaient pris en compte : les cas de DVC cliniquement sévère et les cas de DVC remplissant les critères OMS 1997 de la dengue hémorragique (DH). L’efficacité vaccinale a été démontrée pour ces critères dans les études CYD14 et CYD15 (voir tableau 2).

L’efficacité vaccinale contre la DVC symptomatique est modérée vis-à-vis des sérotypes 1 et 2 et plus élevée vis-à-vis des sérotypes 3 et 4 (voir tableau 2).

Tableau 2 : Efficacité vaccinale contre la DVC symptomatique, la DVC nécessitant une hospitalisation ou la DVC sévère sur la période de 25 mois suivant la première injection chez les sujets âgés de 9 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l’inclusion) 

N : nombre de sujets par étude.
IC : intervalle de confiance.
EV est calculée en utilisant la densité de l’incidence (nombre de cas par 100 personnes-années à risque)
* Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.
† L’efficacité contre la DVC sévère et la DVC nécessitant une hospitalisation n’était pas un critère d’évaluation principal et les valeurs seuils pour établir la significativité statistique n’étaient pas prédéfinies.

2.2. Données d’efficacité clinique chez les sujets âgés de 9 à 16 ans vivant dans des zones endémiques, séropositifs au virus de la dengue à l’inclusion

Les résultats en termes d’efficacité vaccinale (EV) selon l’analyse exploratoire des cas de DVC symptomatique sur la période de 12 mois à partir du 28ème jour après la troisième injection chez les sujets âgés de 9 à 16 ans, séropositifs au virus de la dengue à l’inclusion, sont présentés dans le tableau 3 pour le sous-groupe évaluant l’immunogénicité pour les études CYD14, CYD15 et CYD23.

Tableau 3 : Efficacité vaccinale contre les cas de DVC symptomatique due à l’un des quatre sérotypes sur la période de 12 mois à partir du 28ème jour après la troisième injection chez les sujets de 9 à 16 ans (séropositifs au virus de la dengue à l’inclusion) 

N : nombre de sujets par étude
Cas : nombre de sujets avec au moins un épisode de DVC symptomatique au cours de la période étudiée
Personne-années : somme des périodes à risque (en années) par sujet pendant la durée de l’étude
IC : intervalle de confiance
NC : Non calculé (l’absence de cas dans le groupe vaccinal et le groupe contrôle ne permet pas de calculer VE ni IC)
*Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.

L’efficacité vaccinale (EV) contre la DVC symptomatique sur la période de 25 mois suivant la première injection chez les sujets âgés de 9 à 16 ans séropositifs au virus de la dengue à l’inclusion et dans le sous-groupe évaluant l’immunogénicité dans les études combinées CYD14 + CYD15+CYD23, est estimée à 81,9 % (IC 95 % : 67,2 ; 90,0).

Chez les sujets âgés de 9 à 16 ans, séropositifs au virus de la dengue à l’inclusion (sous-groupe évaluant l’immunogénicité), un cas de DVC cliniquement sévère et un cas confirmé virologiquement de dengue hémorragique selon l’OMS (DVC DH OMS) ont été rapportés sur la période de 25 mois suivant la première injection dans le groupe contrôle dans chacune des études (CYD14 et CYD15) comparativement à aucun dans le groupe vaccinal. Quatre cas de DVC nécessitant une hospitalisation dans l’étude CYD14 et deux cas de DVC nécessitant une hospitalisation dans l’étude CYD15 ont été rapportés dans le groupe contrôle contre aucun dans le groupe vaccinal. Ces données ne sont pas concluantes en raison du faible nombre de cas dans le sous-groupe évaluant l’immunogénicité. Cependant, l'efficacité extrapolée du vaccin (1- Hazard Ratio), obtenue à partir d'une analyse exploratoire (études combinées CYD14 +CYD15 +CYD23) sur une période de 25 mois après la première injection, est estimée à 89,2 % (IC 95 % : 78,5 ; 94,6) pour les DVC nécessitant une hospitalisation et à 95,3 % (IC 95 % : 68,9 ; 99,3) pour les DVC sévères.

2.3. Données d’efficacité clinique chez les sujets âgés de 17 à 45 ans vivant dans des zones endémiques

Aucune étude d’efficacité clinique n’a été menée chez des sujets de 17 à 45 ans vivant dans des zones endémiques. L’efficacité clinique du vaccin est basée sur l’extrapolation des données d’immunogénicité (voir ci-dessous, rubrique 3.2).

2.4. Autres données pédiatriques provenant d’études d’efficacité menées chez des sujets âgés de 2 à 8 ans, c’est-à-dire en dehors de l’âge concerné par l’indication

L’efficacité chez les sujets âgés de 2 à 8 ans a été évaluée chez 2 443 sujets (1 634 dans le groupe vaccinal et 809 dans le groupe contrôle) dans une étude de phase IIb et chez 5 300 sujets (3 532 sujets dans le groupe vaccinal et 1 768 dans le groupe contrôle) dans une étude pivot de phase III (CYD14). L’efficacité vaccinale contre les cas de DVC symptomatique due à l’un des quatre sérotypes quel qu’il soit sur la période de 12 mois à partir du 28ème jour après la troisième injection était de 40,5 % (IC 95% : 22,7 ; 54,2) (études combinées CYD14 + CYD23). L’efficacité du vaccin contre une DVC symptomatique, une DVC sévère et une DVC nécessitant une hospitalisation dues à l’un des quatre sérotypes sur la période de 25 mois suivant la première injection (études combinées CYD14 +CYD23), était respectivement de 42,2 % (IC 95 % : 30,6 ; 51,8), 45,1 % (IC à 95 % : 29,3 ; 76,7), 47,6 % (IC 95 % : 23,7 ; 64,0).

2.5. Protection à long terme

Sur une période de 5 ans après la première injection, chez les sujets âgés de 9 ans et plus avec un antécédent d’infection à la dengue, l'efficacité vaccinale extrapolée (1- Hazard ratio) (obtenue à partir d'une analyse exploratoire) est estimée à 79 % (IC 95 % : 69 ; 86) pour les DVC nécessitant une hospitalisation et 84 % (IC 95 % : 63 ; 93) pour les DVC sévères.

3. Immunogénicité

Au cours du développement clinique, des données d’immunogénicité ont été recueillies chez un total d’environ 5 700 sujets âgés de 9 mois à 60 ans ayant reçu au moins une dose du vaccin.

Sur ces 5 700 sujets, 3 104 sujets au total âgés de 9 ans à 45 ans vivant dans des zones endémiques ont reçu au moins une dose de Dengvaxia. La majorité des sujets étaient âgés de 9 à 17 ans (n = 2 810).

Au cours du développement clinique, les titres d’anticorps neutralisants contre chaque sérotype étaient mesurés par le test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT) et présentés sous forme de moyennes géométriques des titres (MGT). Une corrélation entre les niveaux des moyennes géométriques des titres (MGT) après la troisième dose et la probabilité de survenue de la maladie a été démontrée dans les études d’efficacité. Des titres plus élevés après la 3ème dose sont corrélés à un risque plus faible de dengue et à une efficacité vaccinale supérieure, bien qu’aucun corrélat immunologique de protection n’ait été établi.

Dans les tableaux ci-dessous, le statut sérologique pour le virus de la dengue à l’inclusion (avant la première injection) était défini comme suit :

  • séropositivité pour le virus de la dengue en cas de titre PRNT50 ≥ 10 [1/dil] (limite inférieure de quantification, LIQ) contre au moins un sérotype ;
  • séronégativité pour le virus de la dengue en cas de titre PRNT50 < à la limite inférieure de quantification contre l’un des quatre sérotypes.

3.1. Données d’immunogénicité chez les sujets âgés de 9 à 17 ans vivant dans des zones endémiques

Les MGT après la 3ème dose chez les sujets âgés de 9 à 16 ans dans les études CYD14 et CYD15 sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Immunogénicité chez les sujets âgés de 9 à 16 ans séropositifs pour le virus de la dengue, vivant dans des zones endémiques et inclus dans les études CYD14 et CYD15

N : nombre de sujets pour lesquels le titre d’anticorps pour le critère d’immunogénicité pertinent était disponible
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue à l’inclusion
IC : intervalle de confiance
CYD14 : Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam
CYD15 : Brésil, Colombie, Honduras, Mexique, Porto-Rico.

3.2. Données d’immunogénicité chez les sujets âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques

L’immunogénicité de la formulation finale du vaccin dengue CYD, chez les adultes âgés de 18 à 45 ans vivant dans les zones endémiques, a été évaluée au cours de trois études, toutes menées dans la région Asie-Pacifique (CYD22 au Vietnam, CYD28 à Singapour et CYD47 en Inde). Les MGT après la 3ème dose chez les sujets âgés de 18 à 45 ans sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Immunogénicité chez les sujets séropositifs pour le virus de la dengue âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques

N : nombre de sujets pour lesquels le titre d’anticorps pour le critère d’immunogénicité pertinent était disponible
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue lors de l’inclusion
IC : intervalle de confiance
CYD28 : pays à faible endémie
CYD22 : Vietnam ; CYD28 : Singapour ; CYD47 : Inde.

L’extrapolation de l’efficacité est basée sur les données présentées ci-dessus et l’ensemble des résultats. Les données d’immunogénicité issues des études menées chez des adultes âgés de 18 à 45 ans vivant dans des régions endémiques montrent qu’après administration de la 3ème dose, les MGT contre chaque sérotype sont généralement plus élevées chez les adultes que chez les enfants et adolescents inclus dans les études CYD14 et CYD15. Par conséquent, une protection est attendue chez les adultes vivant dans des zones endémiques, bien que l’ampleur de l’efficacité réelle par rapport à celle observée chez les enfants et les adolescents soit inconnue.

3. 3. Persistance à long terme des anticorps

Une diminution des MGT contre les quatre sérotypes est observée un an après la troisième injection. Puis, les MGT se stabilisent sur les 2 à 4 années suivantes et restent supérieures aux valeurs prévaccinales. Les niveaux des MGT dépendent de l’âge et du statut sérologique pour le virus de la dengue avant la vaccination.

Conservation

Durée de conservation : 3 ans

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Après reconstitution avec le solvant fourni, Dengvaxia doit être utilisé immédiatement.

Conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

Manipulation

Éviter tout contact avec des désinfectants car ils peuvent inactiver les virus vaccinaux.

Dengvaxia doit être reconstitué avant administration.

Reconstituer Dengvaxia en transférant la totalité du solvant (solution de chlorure de sodium à 0,4 %) de la seringue préremplie portant une étiquette bleue dans le flacon de poudre lyophilisée muni d’une capsule de type flip-off de couleur vert jaunâtre.

  1. Fixer une aiguille stérile sur la seringue préremplie pour le transfert du solvant.
  2. Transférer la totalité du contenu de la seringue préremplie dans le flacon contenant la poudre.
  3. Agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution complète de la poudre.

La suspension doit être examinée avant l’administration. Après reconstitution, Dengvaxia se présente sous forme de liquide incolore limpide contenant éventuellement des particules blanches à transparentes (de nature endogène).

Après dissolution complète, prélever dans la même seringue une dose de 0,5 mL de la suspension reconstituée. Fixer une nouvelle aiguille stérile à la seringue pour l’injection.

Après reconstitution avec le solvant fourni, Dengvaxia doit être utilisé immédiatement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Autres informations

Le 18 octobre 2018, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA : European Medicines Agency) a adopté un avis favorable recommandant l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché au vaccin Dengvaxia (laboratoire Sanofi Pasteur), destiné à la prévention de la dengue. Le vaccin Dengvaxia sera disponible sous forme de poudre et de solvant pour être mise en suspension pour injection.

Le vaccin Dengvaxia est constitué de virus chimériques vivants atténués à base de vaccin amaril (contre la fièvre jaune), qui incluent deux protéines de surface de chacun des sérotypes 1 à 4 du virus de la dengue. Après administration, les virus se répliquent localement et induisent des anticorps neutralisants et des réponses immunitaires à médiation cellulaire contre les quatre sérotypes du virus de la dengue.

Il a été montré que le vaccin Dengvaxia confère une protection contre la dengue, y compris ses formes graves, chez les personnes qui ont déjà été infectées par un virus de la dengue. Les effets indésirables les plus courants sont des maux de tête, une douleur au point d'injection, un malaise, des myalgies, une asthénie (fatigue) et de la fièvre.

Le vaccin Dengvaxia est indiqué pour la prévention de l'infection symptomatique due aux virus appartenant aux sérotypes 1, 2, 3 ou 4 de la dengue chez les personnes âgées de 9 à 45 ans ayant déjà été infectées par un virus de la dengue et vivant en zone endémique. L'utilisation du vaccin Dengvaxia doit être conforme aux recommandations officielles.

Les recommandations détaillées concernant l'utilisation de ce vaccin seront décrites dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Le RCP sera publié dans le rapport d'évaluation public européen dans toutes les langues officielles de l'Union européenne après que l'autorisation de mise sur le marché aura été accordée par le Commission européenne.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique "Effets indésirables" pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée (incluant l’évaluation de la tolérance locale) et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Il n’a pas été observé d’excrétion de l’ARN de Dengvaxia dans une étude de distribution et d’excrétion, d’où l’absence de risque de dissémination dans l’environnement ou de transmission à partir des sujets vaccinés.

Une étude de neurovirulence a montré que le vaccin dengue CYD n’est pas neurotoxique.

Incompatibilités

Dengvaxia ne doit pas être mélangé avec d’autres vaccins ou médicaments.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dengvaxia a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé à l'intention du public

https://www.ema.europa.eu/documents/overview/dengvaxia-epar-medicine-overview_fr.pdf