11/06/2015 : schéma accéléré à 2 doses à 7 jours d'intervalle pour les personnes de 18 à 65 ans

Description

Vaccin contre l'encéphalite japonaise

Classe

Inerte
- Entier inactivé

Adjuvant

Hydroxyde d’aluminium

Forme et présentation

Suspension injectable.

Liquide transparent avec un précipité blanc.

Composition

1. Composition antigénique

1 dose (0,5 ml) d’IXIARO contient :

  • Virus de l’encéphalite japonaise, souche SA14-14-2 (inactivé)1,2 : 6 AU3.
  • Activité correspondante : ≤ 460 ng DE50.

1 Produite sur cellules Vero
2 Adsorbée sur hydroxyde d’aluminium hydraté (0,25 milligrammes Al3+).
3 Unités antigène

2. Excipients

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium par dose et moins de 1 mmol de sodium par dose. La composition en sels de la solution saline tamponnée phosphate 0,0067 M (en PO4) est comme suit : 

  • Chlorure de sodium (NaCl – 9 mg/ml)
  • Phosphate monopotassique ( KH2PO4 – 0,144 mg/ml)
  • Phosphate disodique (Na2HPO4 – 0,795 mg/ml)
Eau pour préparations injectables

Indications

IXIARO est indiqué pour l’immunisation active contre l’encéphalite japonaise chez l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le nourrisson de plus de 2 mois.

L’administration d’IXIARO doit être envisagée chez les sujets exposés à un risque d’infection par le virus lors d’un voyage ou dans le cadre de leur activité professionnelle.

Posologie

1. Adultes (18-65 ans)

La primo-vaccination consiste en deux injections de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma suivant:

  • Première dose : jour 0.
  • Seconde dose : 28 jours après la première dose.
Schéma de vaccination rapide pour adultes âgés de 18 à 65 ans : Les adultes âgés de 18 à 65 ans peuvent être vaccinés suivant un schéma de vaccination rapide comme suit : 
  • Première dose : jour 0. 
  • Seconde dose : 7 jours après la première dose.

Quel que soit le schéma, la primo-vaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l’exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ), cf. "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi".

Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d’IXIARO de terminer le schéma de primo-vaccination en 2 doses avec IXIARO.

Chez les sujets n’ayant reçu qu’une seule dose en primo-vaccination, une protection totale contre la maladie pourrait ne pas être obtenue. Certaines données montrent, après une seconde injection administrée jusqu'à 11 mois après la première, des taux élevés de séroconversion (voir rubrique Pharmacodynamie). 

Dose de rappel 

Une dose de rappel (troisième dose) doit être administrée dans la deuxième année (c.-à-d. 12-24 mois) après la primo-immunisation recommandée, avant une exposition éventuelle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ). Les personnes à risque continu d'infection par le virus de l'encéphalite japonaise (personnel de laboratoire ou personnes résidant dans une zone endémique) doivent recevoir une injection de rappel 12 mois après primo-immunisation (voir rubrique Pharmacodynamie). 

Modifications du 6 juillet 2016 :

  • Texte supprimé : Des données sur la nécessité de rappels ultérieurs ne sont pas disponibles. 
  • Nouveau paragraphe : "Les données de séroprotection à long terme après une première dose de rappel administrée entre 12 et 24 mois après la primo-vaccination suggèrent qu'une seconde dose de rappel devrait être administrée 10 ans après la première dose de rappel, avant une exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise."

2. Personnes âgées (> 65 ans)

Note : ce paragraphe sur les personnes âgées est un nouveau paragraphe du RCP (6 juillet 2016).

La primo-vaccination consiste en deux injections de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma conventionnel suivant :

  • Première dose : jour 0.
  • Seconde dose : 28 jours après la première dose.

La primo-vaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l’exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise.

Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d’IXIARO de terminer le schéma de primo-vaccination en 2 doses avec IXIARO.

Chez les sujets n’ayant reçu qu’une seule dose en primo-vaccination, une protection totale contre la maladie pourrait ne pas être obtenue. Certaines données montrent, après une seconde injection administrée jusqu'à 11 mois après la première, des taux élevés de séroconversion (voir rubrique Pharmacodynamie). 

Dose de rappel 

Comme avec de nombreux vaccins, la réponse immunitaire induite par IXIARO est plus faible chez les personnes âgées que chez les adultes plus jeunes. La durée de la protection étant incertaine chez les personnes âgées, une dose de rappel (troisième dose) doit être envisagée avant toute exposition au virus de l'EJ. La séroprotection à long terme après une dose de rappel n'est pas connue.

3. Enfants et adolescents âgés de 3 à 18 ans

La primo-vaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma suivant :

  • Première dose : jour 0.
  • Seconde dose : 28 jours après la première dose. 

4. Enfants âgés de 2 mois à 3 ans

La primo-vaccination consiste en deux injections séparées de 0,25 ml chacune, administrées selon le schéma suivant :

  • Première dose : jour 0.
  • Seconde dose : 28 jours après la première dose. 

Voir la rubrique Manipulation pour les consignes de préparation de la dose de 0,25 ml pour les enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans.

Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d’IXIARO de terminer le schéma de primo-vaccination en 2 doses avec IXIARO.

Dose de rappel (enfants et adolescents)

Une dose de rappel (3ème dose) doit être administrée au cours de la seconde année (c'est à dire 12 à 24 mois) après la primo-vaccination, avant une exposition potentielle au virus de l'encéphalite japonaise.

Les enfants et les adolescents présentant un risque continu d'infection par le virus de l'encéphalite japonaise (car ils résident dans une zone endémique) doivent recevoir une dose de rappel 12 mois après la primo-vaccination.

Les enfants et les adolescents entre 3 ans et moins de 18 ans doivent recevoir une seule dose de rappel de 0,5 ml.

Les enfants entre 14 mois et moins de 3 ans doivent recevoir une seule dose de rappel de 0,25 ml (1/2 dose).

Aucune donnée de séroprotection à long terme au delà de 2 ans après l'administration du 1 er rappel, 1 an après la primo-vaccination n'a été générée chez les enfants.

5. Enfants âgés de moins de 2 mois

La sécurité et l’efficacité d’IXIARO chez les enfants âgés de moins de 2 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

  • Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde. Chez les nourrissons, la région antérolatérale de la cuisse peut être utilisée comme site d’injection. IXIARO ne doit jamais être injecté par voie intravasculaire.
  • L’administration concomitante d’IXIARO avec d'autres vaccins injectables nécessite d’utiliser des seringues distinctes, ainsi que des sites d’injection différents.
  • Exceptionnellement, IXIARO peut également être administré par voie sous-cutanée chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un risque d’hémorragies en raison de l’apparition possible d’un saignement lors de l’administration par voie intramusculaire. L’administration sous-cutanée peut entraîner une réponse insuffisante au vaccin (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il convient toutefois de noter que l’on ne dispose pas de données d’efficacité clinique appuyant l’administration par voie sous-cutanée.

Contre-indications

  • Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou aux résidus (sulfate de protamine, formaldéhyde, albumine sérique bovine, ADN de la cellule hôte, métabisulfite de sodium, protéine de la cellule hôte).
  • La seconde dose du vaccin ne doit pas être administrée aux sujets ayant présenté des réactions d’hypersensibilité après l’administration de la première dose.
  • L’administration du vaccin doit être différée chez les patients présentant une affection fébrile aiguë sévère.

Mises en garde et précautions d'emploi

Concernant l'efficacité vaccinale

  • Comme tous les vaccins, IXIARO peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.
  • IXIARO ne protège pas de l’encéphalite causée par d’autres micro-organismes.
  • Chez l’adulte, des taux de séroconversion de 29,4 % et 97,3 % ont été respectivement observés 10 jours après la première dose par voie intramusculaire et une semaine après la seconde dose par voie intramusculaire selon le schéma conventionnel. Après une immunisation selon le schéma rapide, un taux de séroconversion de 99 % a été observé 7 jours après la seconde dose par voie intramusculaire. Par conséquent, la primo-vaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l’exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ). La protection contre l'encéphalite japonaise n'est pas assurée tant que la seconde dose n'a pas été administrée.

Concernant l'administration du vaccin

  • Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance afin de traiter les rares cas de réaction anaphylactique survenant après l’administration du vaccin.
  • IXIARO ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.
  • Comme pour toute injection intramusculaire, ce vaccin ne doit pas être administré par voie intramusculaire chez les sujets présentant une thrombocytopénie, une hémophilie ou un risque d’hémorragies (voir rubrique Posologie/Mode d'administration).

Interactions

Administration concomitante d’IXIARO avec d’autres vaccins 

L’administration concomitante d’IXIARO, du vaccin inactivé contre l’hépatite A et du vaccin inactivé rabique selon deux schémas différents a été évaluée dans des études cliniques. Aucun impact sur la réponse immunitaire aux vaccins contre le virus de l'encéphalite japonaise, l'hépatite A ou le virus de la rage n'a été observé (voir chapitre "propriétés pharmacodynamiques"). L'administration concomitante d’IXIARO avecd'autres vaccins étudiés n’a pas entraîné de modification de leur profil de sécurité.

Une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez les patients sous traitement immunosuppresseur ou présentant un déficit immunitaire.

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’enfant et l’adolescent.

Grossesse

Il existe peu de données sur l’utilisation d’IXIARO pendant la grossesse. Des données de pertinence clinique incertaine ont été obtenues dans des études menées chez l’animal (rubrique "Données de sécurité préclinique" du RCP). Par mesure de précaution, l’utilisation d’IXIARO doit être évitée pendant la grossesse.

Fécondité

Une étude menée chez le rat n’a pas mis en évidence d’effets du vaccin sur la reproduction féminine, le poids foetal, la survie et le développement de la descendance.

Allaitement

On ne sait pas si IXIARO est excrété dans le lait humain.

Aucun effet sur le nouveau-né/ le nourrisson allaité n’est anticipé, étant donné que l’exposition systémique de la femme allaitante à IXIARO est négligeable. Cependant, en l’absence de données et par mesure de précaution, l’utilisation d’IXIARO doit être évitée pendant l’allaitement.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du vaccin a été évaluée dans différentes études cliniques contrôlées et non contrôlées portant sur plus de 5.021 adultes sains (de pays non endémiques) ayant reçu IXIARO et sur 1.559 enfants et adolescents (principalement issus de pays endémiques).

Des effets indésirables sont généralement rapportés chez environ 40 % des sujets traités et des réactions au niveau du site d'injection ont été rapportées chez environ 54% des sujets vaccinés. Ils surviennent habituellement dans les trois premiers jours suivant la vaccination, sont généralement légers et disparaissent au bout de quelques jours. Aucune augmentation du nombre d’effets indésirables n’a été constatée entre l’administration de la première dose et l’administration de la seconde ou à la suite de la dose de rappel.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes sont des céphalées (20 %), des myalgies (13 %), une douleur au site d'injection (33 %), une sensibilité au site d'injection (33 %) et une fatigue (12,9 %).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants et les adolescents sont les suivants : fièvre, diarrhée, syndrome pseudo-grippal, irritabilité, douleur au site d'injection (33 %), sensibilité au site d'injection et rougeur au site d'injection (cf. tableau 1).

Les effets indésirables sont énumérés selon les fréquences suivantes :

  • Très fréquents : ≥ 1/10
  • Fréquents : ≥ 1/100, < 1/10
  • Peu fréquents : ≥ 1/1 000, < 1/100
  • Rares : ≥ 1/10 000, < 1/1 000
1. Adultes et personnes âgées

Affections hématologiques et du système lymphatique

  • Peu fréquents : lymphadénopathie
  • Rares: thrombocytopénie 

Affections du système nerveux

  • Très fréquents : céphalées 
  • Peu fréquents : migraine, sensation vertigineuse
  • Rares : paresthésie, névrite, dysgueusie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

  • Peu fréquents : vertiges

Affections oculaires

  • Rare : œdème de la paupière

Affections cardiaques

  • Rares : palpitations, tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

  • Rares : dyspnée

Affections gastro-intestinales

  • Fréquents : nausées
  • Peu fréquents : vomissements, diarrhée, douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • Peu fréquents : rash, prurit, hyperhidrose
  • Rares : urticaire, érythème 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

  • Très fréquents : myalgies
  • Peu fréquents : raideur musculo-squelettique, arthralgies
  • Rares : douleurs aux extrémités

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

  • Très fréquents : douleur, sensibilité au site d'injection, fatigue
  • Fréquents : syndrome pseudo-grippal, pyrexie ; réactions au site d'injection, par ex. rougeur, induration, tuméfaction, prurit
  • Peu fréquents : frissons, malaise, asthénie
  • Rares : oedème périphérique

Examens de laboratoire

  • Peu fréquents : élévation des enzymes hépatiques

2. Enfants et adolescents

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables observés chez les enfants (2 mois à < 3 ans) ayant reçu la dose de 0,25 ml et chez les enfants et adolescents (3 ans à < 18 ans) ayant reçu la dose de 0,5 ml.

Classe de systèmes d'organes
Terme privilégié
  0,25 ml N=783
(2mois à <3 ans)
  0,5 ml N=628
(3 ans à < 18 ans)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Lymphadénopathie
 0,1%
 0,0%
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Appétit diminué
 8,2%  1,9%
Affections du système nerveux
Céphalées  2,9%  6,1%
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux  0,5%  0,3%
Affections gastro-intestinales
Diarrhée  11,9%  1,4%
Vomissements  7,3%  1,9%
Nausées  3,9%  1,9%
Douleur abdominale  0,1%  0,0%
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash  6,3%  1,4%
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies  3,0%  7,1%
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie  28,5%  10,4%
Syndrome pseudo-grippal  10,9%  2,9%
Irritabilité  10,9%  1,9%
Fatigue  3,5%  3,5%
Rougeur au site d'injection  10%  4,1%
Douleur au site d'injection  6,1%  14,1%
Sensibilité au site d'injection  4,2%  14,7%
Gonflement au site d'injection  3,6%  2,2%
Induration au site d'injection  1,2%  1,9%
Démangeaisons au site d'injection  0,6%  1,6%
Investigations
Enzymes hépatiques augmentées  0,5%  0,2%

Déclaration des effets indésirables suspectés 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Aucun cas n'a été rapporté dans la population pédiatrique. L'administration par inadvertance d'une dose de 0.5 ml d'IXIARO chez les enfants âgés de 1 à 3 ans ne pose pas de problème de sécurité.

Pharmacodynamie

Classe pharmacothérapeutique: vaccins contre l’encéphalite, code ATC: J07BA02

1. Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action des vaccins contre l’encéphalite japonaise (EJ) est mal connu. Des études menées chez l’animal ont montré que le vaccin stimule le système immunitaire et induit la production d’anticorps dirigés contre le VEJ, le plus souvent protecteurs. Des épreuves de provocation ont été réalisées chez des souris traitées par antisérums d’IXIARO humains. Ces études ont révélé que la quasi-totalité des souris chez qui le titre mesuré par test de neutralisation par réduction de plages (PRNT) était supérieur ou égal à 1:10 étaient protégées lors d’une infection d’épreuve létale par le virus de l’encéphalite japonaise.

2. Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité d’IXIARO n’a fait l’objet d’aucune étude prospective. L’immunogénicité d’IXIARO a été étudiée chez environ 3 119 adultes sains inclus dans 7 essais de phase III randomisés et contrôlés et 5 essais de phase III non contrôlés, et chez environ 550 enfants en bonne santé inclus dans 2 essais de phase III randomisé et contrôlé et 2 essais de phase III non contrôlé. 

3. Essai pivot d'immunogénicité (chez l'adulte)

L’immunogénicité du vaccin a été évaluée dans un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, avec traitement de référence et à l’insu de l’investigateur, mené auprès de 867 sujets sains de sexe masculin et féminin recevant IXIARO ou le vaccin contre le VEJ homologué aux États-Unis, JE-VAX (administré les jours 0, 7 et 28 par injection sous-cutanée). Le critère d’évaluation principal était le taux de séroconversion (titre des anticorps anti-VEJ ≥ 1:10) et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56, déterminée à l’aide d’un test de neutralisation par réduction de plages (PRNT) pour l’ensemble de la population de l’étude.
Au jour 56, la proportion de sujets ayant présenté une séroconversion était similaire dans les deux bras de traitement (96,4 % contre 93,8 % pour IXIARO et JE-VAX, respectivement). Au jour 56, la MGT avait augmenté jusqu’à 243,6 pour IXIARO et 102,0 pour JE-VAX, respectivement. Les réponses immunitaires induites par IXIARO n’étaient pas substantiellement inférieures à celles induites par JE-VAX (tableau 2).

Tableau 2 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres associés à IXIARO et JE-VAX dans la population per protocole. Les titres d’anticorps neutralisants dirigés contre le VEJ ont été comparés à la souche SA14-14-2 du VEJ.

                                                                                       Taux de conversion
Date IXIARO
N=365
% (n)
JE-VAX
N=370
% (n)
Visite 0 (sélection)
0
0
Visite 3 (jour 28)
54 (197)
86,8 (321)
Visite 4 (jour 56)
96,4 (352)
93,8 (347)
                                                                  Moyenne géométrique des titres (par PRNT)
Date IXIARO
N=365
MGT (n)
JE-VAX
N=370
MGT (n)
Visite 0 (sélection)
5,0 (365)
5,0 (370)
Visite 3 (jour 28)
17,4 (363)
76,9 (367)
Visite 4 (jour 56)
243,6 (361)
102,0 (364)

Dans cette étude comparative avec traitement de référence, l’impact de l’âge sur la réponse immunitaire à IXIARO et JE-VAX a été évalué en tant que critère d’évaluation secondaire. Les sujets âgés de plus de 50 ans (N=262, âge moyen 59,8) ont été comparés à ceux âgés de moins de 50 ans (N=605, âge moyen 33,9). Aucune différence significative n’a été observée entre le taux de séroconversion associé à IXIARO et celui associé à JE-VAX chez les sujets de moins de 50 ans par rapport à ceux âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou 56 après la vaccination. Au jour 28, la moyenne géométrique des titres était significativement plus élevée chez les sujets âgés de moins de 50 ans que chez ceux âgés de 50 ans et plus dans le bras JE-VAX (80,9 contre 45,9, p=0,0236). Toutefois, aucune différence significative n’a été observée au jour 56 dans ce groupe de traitement. Aucun effet significatif de l’âge sur la moyenne géométrique des titres n’a été observé dans le bras recevant IXIARO. En ce qui concerne les taux de séroconversion, aucune différence significative n’a été observée entre le groupe de sujets de moins de 50 ans et le groupe de sujets âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou au jour 56 dans l’un ou l’autre des bras de traitement.

4. Persistance des anticorps (chez l'adulte)

La persistance des anticorps a été évaluée dans une étude de suivi de phase III non contrôlée menée chez des sujets ayant achevé deux études pivots et reçu au moins une dose d’IXIARO. L’immunogénicité à long terme d’IXIARO a été évaluée jusqu'au mois 24 dans un sous-groupe de 181 sujets (population en intention de traiter [ITT]) et chez 152 sujets jusqu'au mois 36 suivant la primo-vaccination.
Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT50) et la moyenne géométrique des titres aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 sont présentés dans le tableau 2 pour la population en intention de traiter.

Tableau 3 : Pourcentage de sujets avec titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT50) et moyenne géométrique des titres (MGT) aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 après la vaccination par IXIARO (population ITT).

            Pourcentage de sujets
                 avec titre >= 1:10
                 MGT
 Date % (n/N)  Intervalle de  confiance 95 %  MGT  (N)  Intervalle de  confiance 95 %
 Mois 2        
 98,9  (179/181)
 [96,1, 99,7]
 310,8 (181)
 [268,8, 359,4]
 Mois 6
 95,0  (172/181)
 [90,8, 97,4]
 83,5 (181)
 [70,9, 98,4]
 Mois 12
 83,4  (151/181)
 [77,3, 88,1]
 41,2 (181)
 [34,4, 49,3]
 Mois 24
 81,8  (148/181)
 [75,5, 86,7]
 44,3 (181)
 [36,7, 53,4]
 Mois 36 
 84,9  (129/152)        
 [78,32, 89,70]
 43,8 (152) [36,5, 52,6]

La baisse de la MGT observée est celle attendue et comparable aux données observées avec d’autres vaccins inactivés contre l’EJ.

Une autre étude de suivi ouverte de phase III a évalué la persistance des anticorps jusqu'à 24 mois après la primovaccination. Un total de 116 sujets ayant reçu le schéma recommandé de primovaccination par IXIARO ont été inclus. Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisant ≥1:10 était de 82,8 % (IC 95 %: 74,9, 88,6, N=116) au mois 6 et de 58,3 % au mois 12 (IC 95 %: 49,1, 66,9, N=115). Au mois 24, 48,3 % (IC 95 %: 39,4, 57,3, N=116) des sujets ayant terminé la primo-immunisation recommandée présentaient toujours des titres PRNT50 ≥1:10. La MGT de ces sujets s'élevait à 16,2 (IC95 %: 13,8, 19,0) au mois 24.

5. Immunisation de rappel (chez l'adulte)

Dans une étude ouverte non contrôlée de phase III, une dose unique de rappel de 6 μg d'IXIARO a été administrée au mois 15 après la primo-immunisation. Tous les 198 sujets traités ont été inclus dans les populations ITT et de sécurité.

Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisant ≥1:10 (PRNT50) et la MGT en fonction du temps figurent au tableau 4 ci-dessous:

Tableau 4: Pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥ 1:10 (PRNT50) et MGT avant et aux mois 1, 6 et 12 après une dose unique de rappel de 6 μg administrée aux sujets 15 mois après la primo-immunisation par IXIARO recommandée (population ITT).

 Pourcentage de sujets
 avec un titre  ≥1:10  
             
             MGT                                     
 % (n/N)
 IC 95%
  N
 IC 95%
 Avant rappel, jour 0  (n=198)            
 69,2%
 [62,4%, 75,2%]
 22,5
 [19,0, 26,7]
 Jour 28 (n=198)
 100,0%
 [98,1%, 100,0%]  900,1
 [742,4, 1091,3]
 Mois 6 (n=197)
 98,5%
 [95,6%, 99,5%]
 487,4
 [390,7, 608,1]
 Mois 12 (n=194)                   
 98,5%
 [95,6%, 99,5%]
 361,4
 [294,5, 443,5]

6. Persistance des anticorps après la vaccination de rappel (chez l'adulte)

Dans une prolongation ouverte non contrôlée de l'étude sur les rappels décrite ci-dessus, 67 sujets ont fait l'objet d'un suivi pour déterminer les titres d'anticorps de neutralisation du VEJ environ 6 ans après l'injection d'une dose de rappel. 96% des sujets (64/67) possédaient encore des niveaux protecteurs d'anticorps (PRNT 50 > ou =  1/10) avec une MGT de 148 (IC95 : 107; 207). La modélisation mathématique a été appliquée pour déterminer la durée moyenne de protection. Ce modèle permet d'estimer que la durée moyenne de protection sera de 14 ans et que 75% des personnes vaccinées conserveront un taux protecteur d'anticorps (PRNT 50 > ou =  1/10) pendant 10 ans. Un second rappel doit donc être administré 10 ans après la 1 ère dose de rappel, administré 1 an après la primo-vaccination, avant toute exposition potentielle au VEJ.

7. Schéma d’immunisation rapide (adultes)

L’immunogénicité d’IXIARO administré selon un schéma de vaccination rapide a été évaluée lors d’une étude de phase III randomisée, menée à l’insu de l’investigateur. Un total de 217 sujets âgés de 18 à 65 ans ont reçu une dose d’IXIARO avec un vaccin rabique inactivé (Rabipur) le jour 0 et le jour 7 selon un schéma de vaccination rapide et 56 sujets ont reçu une dose d’IXIARO seule le jour 0 et le jour 28 selon le schéma d’immunisation conventionnel. La proportion de sujets ayant présenté une séroconversion à 7 et 28 jours après la dernière immunisation était similaire dans les deux schémas. Les taux de séroconversion et les titres d’anticorps sont également restés élevés de manière comparable jusqu’à 12 mois après la première immunisation dans ces deux schémas (tableau 5, cf RCP). 

Le schéma rapide a été testé pour l’administration concomitante d’IXIARO et de Rabipur, mais il peut également servir pour administrer uniquement l'IXIARO, car aucune interférence dans la réponse immunitaire des deux vaccins n’a été observée (voir chapitre "interactions").

Tableau 5 : Taux de séroconversion et MGT des anticorps neutralisants anti-VEJ les jours 0, 14, 21, 35, 56 et 365 après l’immunisation avec IXIARO et un vaccin rabique inactivé selon un schéma rapide et avec IXIARO seul selon un schéma conventionnel (population per protocole) (cf RCP)

8. Primo-immunisation incomplète (chez l'adulte)

L'immunogénicité de doses de rappel a également été évaluée par une étude examinant la persistance de l'immunité à la suite de différents schémas de primo-immunisation (2x6 μg: N=116, 1x12 μg: N=116 ou 1x6 μg: N=117). Une dose unique de rappel de 6 μg était administrée 11 ou 23 mois après la première dose aux sujets avérés séronégatifs (titres PRNT50 < 1:10) aux mois 6 et/ou 12 après la primo-immunisation. Les résultats indiquent que la deuxième injection de primo-immunisation peut s'administrer jusqu'à 11 mois après la première. Les réponses immunitaires à d'autres doses à des moments différents après la primo-immunisation complète ou incomplète figurent au tableau 6.

Tableau 6 : Taux de séroconversion (TSC) et MGT quatre semaines après une dose unique de rappel de 6 μg administrée à des sujets avec titre PRNT50 <1:10 (PRNT50<1:10 signifie que le sujet n'est plus séroprotégé) au mois 11 ou 23 après la primo-immunisation par IXIARO recommandée (2x6 μg) ou incomplète (1x6 μg) (population ITT).

 (n / N)
 TSC
 MGT
 [IC 95%]
 Rappel après la primo-immunisation
 recommandée (2 x 6 μg) 
 Rappel au mois 11
 (17 / 17)
 100 %
 673,6
 [378,7, 1198,2]
 Rappel au mois 23
 (27 / 27)
 100 %
 2536,7
 [1467,7, 4384]
 Deuxième dose après primo-immunisation
incomplète (1 x 6 μg)
 Deuxième dose au mois 11
 (99 / 100)
 99 %
 504,3
 [367,3, 692,3]
 Deuxième dose au mois 23
 (5 / 5)
 100 %
 571,4
 [88,2, 3702,9]

9. Administration concomitante (chez l'adulte)

L’administration concomitante d’IXIARO et du vaccin inactivé contre l’hépatite A (VHA) (HAVRIX 1440) a été étudiée dans un essai clinique. Aucun impact sur la réponse immunitaire au virus de l’EJ et au VHA, respectivement, n’a été observé. L’étude a montré que l’administration concomitante d’IXIARO et du vaccin inactivé contre l’hépatite A par rapport aux vaccins administrés seuls ne diminuait pas substantiellement la MGT d’anticorps neutralisants anti-VEJ et d’anticorps anti-VHA et le taux de séroconversion (TSC) associés à ces deux types d’anticorps (tableau 7).

Tableau 7 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56 et taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps anti-VHA au jour 28 dans la population per protocol

Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56
 % avec un TSC
 MGT
 IC 95 %
Groupe C: IXIARO + HAVRIX1440
1 00,0
 202,7
 [153,7; 261,2]
Groupe A: IXIARO + Placebo
 98,2
 192,2
 [147,9; 249,8]
Taux de séroconversion et titre moyen géométrique d’anticorps anti-VHA au jour 28
 % avec un TSC
 MGT
 IC 95 %
Groupe C: IXIARO + HAVRIX1440
 100,0
 150,0
 [111,7; 202,3]
Groupe A: IXIARO + Placebo
 96,2
 124,0
 [91,4; 168,2]

L’administration concomitante d’IXIARO et du vaccin inactivé contre la rage (Rabipur)

Dans une étude de phase III menée à l’insu de l’investigateur, l’administration concomitante d’IXIARO et de Rabipur a été étudiée chez des adultes âgés de 18 à 65 ans et comparée à des vaccinations uniques respectives réalisées selon un schéma conventionnel. Aucune interférence n’a été observée concernant la moyenne géométrique des titres (MGT) et les taux de séroconversion des anticorps neutralisants anti-VEJ (tableau 8). L’absence d’interférence a également été constatée avec la réponse immunitaire à Rabipur.

Tableau 8 : Taux de séroconversion (pourcentage de sujets avec un titre PRNT50≥1:10) et MGT (test de neutralisation par réduction des plages) des anticorps neutralisants anti-VEJ après l’administration d’IXIARO et de Rabipur selon un schéma conventionnel, population per protocole.

Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56
 % avec un TSC (n/N)
 MGT
 IC 95 % (N)
IXIARO + RABIPUR
1 00,0 (157/157)
 299
 [254;352] (157)
IXIARO 
100 (49/49)
 337
 [252;451] (49)
Schémas de vaccination : IXIARO : jours 0/28, Rabipur : jours 0/7/28.

10. Immunogénicité chez les personnes âgées (≥ 65 ans)

L’immunogénicité d’IXIARO a été évaluée lors d’un essai en ouvert non contrôlé chez 200 personnes en bonne santé âgées de 65 à 83 ans, incluant des sujets présentant des affections sous-jacentes stables comme l'hypercholestérolémie, l'hypertension, une maladie cardiovasculaire ou un diabète non insulino-dépendant. Les taux d'anticorps neutralisants VEJ ont été déterminés 42 jours après l’injection de la seconde dose de primovaccination (jour 70). Les personnes âgées présentent une réponse immunitaire plus faible à la 12 vaccination que les adultes plus jeunes ou les enfants en termes de taux de séroconversion (pourcentage de sujets avec un titre PRNT50 ≥1:10) et de moyenne géométrique des titres (tableau 9). 

Tableau 9 : Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres des anticorps neutralisants VEJ au jour 70 chez une population en intention de traiter, population entière de l’étude en fonction de l’âge (cf RCP)

11. Population pédiatrique

Dans une étude de phase II menée chez des enfants indiens sains âgés d’au moins 1 et de moins de 3 ans, 24 enfants ont reçu une dose de 0,25 ml d’IXIARO (la dose homologuée dans cette tranche d’âge) et 24 enfants ont reçu la dose de 0,5 ml prévue pour les adultes. Bien que limitées, les données obtenues n’ont montré aucune différence entre la dose de 0,25 ml et la dose de 0,5 ml en termes de profil de sécurité dans cette tranche d’âge.

Immunogénicité et sécurité d’IXIARO chez l’enfant et l’adolescent dans des pays où l’EJ est endémique

La sécurité et l’immunogénicité d’IXIARO ont été évaluées au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, mené aux Philippines où le VEJ est endémique. Le profil de sécurité d’IXIARO a été comparé aux vaccins de contrôle Havrix (vaccin de l’hépatite A, formulation pédiatrique 720 U / 0,5 ml) et Prevenar (vaccin pneumococcique conjugué 7-valent [protéine CRM197 de la diphtérie]).

L’immunogénicité a été évaluée dans un sous-groupe de la population de l’étude. Elle comprenait la détermination du taux de séroconversion (TSC), défini comme un titre d’anticorps neutralisants anti-VEJ ≥ 1:10, la proportion de sujets présentant une multiplication par au moins quatre des titres d’anticorps et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56 et au mois 7, par dose et par groupe d’âge. Les réponses immunitaires induites par IXIARO sont présentées dans le tableau 10.

Tableau 10 : Taux de séroconversion, proportion de sujets présentant une multiplication par au moins quatre des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ et moyenne géométrique des titres, à l’inclusion dans l’étude, au jour 56 et au mois 7, stratifiés par groupe d’âge, dans la population en intention de traiter.

 Dose de vaccin                                          0,25 ml                          0,5 ml 
 Groupe d'âge  2 mois à
 < 6 mois
 6 mois à
 < 12 mois
 1 an à
 < 3 ans
 3 ans à
 < 12 ans
 12 ans à
 < 18 ans
                                                           Taux de séroconversion en % (n/N)
 Avant vaccination  30 % (3/10)  0 % (0/20)  3,2 % (4/125)  16,8 % (17/101)  45,7 % (64/140)
 Jour 56  100 % (9/9)  100 % (19/19)  99,2 % (119/120)  100 % (100/100)  100 % (137/137)
 Mois 7  100 % (10/10)  100 % (18/18)  85,5 % (106/124)  91 % (91/100)  97,1 % (133/137)
   Proportion de sujets présentant une multiplication ≥ 4 des titres d’anticorps anti-VEJ en % (n/N)
 Jour 56  100 % (9/9)  94,7 % (18/19)  96,7 % (116/120)  94,0 % (94/100)  77,4 % (106/137)
 Mois 7  90 % (9/10)  83,3 % (15/18)  75,8 % (94/124)  71 % (71/100)  65 % (89/137)
                                                           Moyenne géométrique des titres (N)
 Avant vaccination  8,42 (10)  5a (20)  5,52 (124)  6,54 (101)  13,8 (140)
 Jour 56  687,35 (9)  377,79 (19)  258,9 (121)  213,67 (100) 175,63(137)
 Mois 7  159,27 (10)  64,00 (18)  38,91 % (125)  43,60 (100) 86,6 (137)

a - La valeur 5 a été imputée aux titres négatifs avant vaccination.

La sécurité et la tolérance ont été évaluées dans l’ensemble de la population de l’étude. Les parents ou les patients ont noté les événements indésirables dans un journal pendant les 7 jours suivant chaque administration du vaccin. Il a été demandé aux parents ou aux patients de noter les EI spontanés le jour de la deuxième administration du vaccin et au moment des visites des patients programmées 28 jours (jour 56) et 6 mois (mois 7) après la deuxième administration et qui incluaient un examen médical. Le profil de sécurité d’IXIARO était comparable aux profils de sécurité d’Havrix et de Prevenar.

Persistance des anticorps et dose de rappel chez les enfants et les adolescents dans les pays où le VEJ est endémique.

La persistance des anticorps neutralisant du VEJ après la primo-vaccination ainsi que la sécurité et l’immunogénicité d’une dose de rappel IXIARO 12 mois après la primo-vaccination ont été évaluées dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, mené aux Philippines où le VEJ est endémique (300 enfants entre 1,2 et 17,3 ans, âge moyen de 5,3 ans). 150 enfants ont fait l’objet d’un suivi pendant une durée maximale de 3 ans sans rappel, un autre groupe de 150 enfants a reçu une dose de rappel 1 an après la primovaccination (0,25 ml si moins de 3 ans à la date du rappel et 0,5 ml si 3 ans et plus) et a fait l’objet d’un suivi pendant deux années supplémentaires. Le taux de séroprotection (TSP) défini en tant que titre en anticorps neutralisants ≥1:10 et la moyenne géométrique des titres (MGT) sont indiqués dans le tableau 11. La dose de rappel a induit une hausse prononcée de la MGT et le maintien du taux de séroprotection à 100 % deux ans après le rappel (voir tableau 11 du RCP).

Immunogénicité et sécurité chez l’enfant et l’adolescent dans les pays non endémiques.

La sécurité et l’immunogénicité d’IXIARO ont été évaluées lors d’une analyse intermédiaire des données d’un essai clinique non contrôlé, en ouvert, en cours de réalisation aux États-Unis, en Europe et en Australie chez des volontaires sains hommes et femmes ayant prévu de voyager dans des zones où le VEJ est endémique. Les enfants et les adolescents âgés de plus de 3 ans et de moins de 18 ans ont reçu deux doses de 0,5 ml de vaccin et les enfants âgés de plus de 2 mois et de moins de 3 ans ont reçu deux doses de 0,25 ml de vaccin au jour 0 et au jour 28 en injection intramusculaire. Une analyse intermédiaire a été réalisée sur les données d’immunogénicité de 54 sujets. Les TSC et les MGT sont présentés dans le tableau 11 ci dessous.

Tableau 11 : Taux de séroconversion et moyennes géométriques des titres d’anticorps neutralisants anti-VEJ par dose de vaccin et par groupe d’âge. Population en intention de traiter.

 Dose
 d'IXIARO  
 Temps  
 TSC
 n/N
  MGT  IC à 95 %                
Groupe d'âge ≥ 2 mois à < 3 ans  0,25 ml
 Jour  56   100 %
 5/5
 216,2   106,0 ; 441,0
 
 Mois 7  100 %
 2/2
 48,0   0,0 ; 3214485,7
Groupe d'âge ≥ 3 ans à < 18 ans  0,5 ml
 Jour 56   100 %
 46/46
 332,1   251,2 ; 439,0
 
 Mois 7  100 %
 16/16
 84,0   56,3 ; 125,4
Persistance des anticorps et dose de rappel chez les enfants et les adolescents dans des pays non endémiques.

La persistance des anticorps a été évaluée pendant trois ans après la primo-vaccination avec IXIARO lors d’un essai clinique non contrôlé de suivi en ouvert, réalisé aux États-Unis, en Europe et en Australie. Les 16 données d’immunogénicité à long terme ont été évaluées chez 23 enfants entre 3 et 18 ans (âge moyen de 14,3 ans). Les TSP et les MGT sont présentés dans le tableau 13 du RCP.

Conservation

Durée de conservation : 2 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Nature et contenu de l'emballage extérieur : 0,5 ml de suspension en seringue préremplie (verre de type I) avec bouchon-piston (élastomère chlorobutyl). Boîte de 1 seringue avec ou sans aiguille séparée.

Manipulation

La seringue préremplie est à usage unique ; elle ne doit pas être utilisée pour plus d’une personne. La seringue préremplie est prête à l’emploi. Si l’aiguille n’est pas fournie, utiliser une aiguille stérile.

Ne pas utiliser le vaccin si l’emballage en aluminium n’est pas intact ou si le conditionnement est endommagé.

Lors de la conservation du vaccin, un fin dépôt de couleur blanche et un surnageant incolore transparent peuvent être observés.

Avant l’administration, bien agiter la seringue pour obtenir une suspension blanche, opaque et homogène. Ne pas administrer si le produit comporte des particules après avoir été agité, si une décoloration est observée ou si la seringue paraît endommagée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Informations sur l’administration d’une dose de 0,5 ml d’IXIARO chez les personnes âgées de 3 ans et plus 

Pour l’administration de la totalité de la dose de 0,5 ml, suivre les étapes suivantes :

  1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.
  2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou d’arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.
  3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.

Informations sur la préparation d’une dose de 0,25 ml d’IXIARO pour les enfants âgés de moins de 3 ans

Pour l’administration d’une dose de 0,25 ml chez des enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans, suivre les étapes suivantes : 

  1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène. 
  2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou d’arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue. 
  3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie. 
  4. Tenir la seringue en position verticale. 
  5. Appuyer sur le bouchon-piston jusqu’à la ligne rouge sur le cylindre de la seringue, indiquée par une flèche rouge (voir Figure 1)*, pour éliminer la quantité en excès.
  6. Fixer une nouvelle aiguille stérile avant d’injecter la quantité restante. 

*Si vous dépassez la ligne rouge lorsque vous appuyez sur le bouton-piston, la dose de 0,25 ml n’est plus garantie. Une nouvelle seringue doit donc être utilisée.

Voir le RCP pour des informations complémentaires (Figure 1 : préparation de la dose de 0,25 ml).

Remboursement

Non pris en charge par l'assurance maladie.

Autres informations

Données de sécurité préclinique

Les données relatives à la toxicité préclinique sont limitées. Dans une étude de toxicité sur la reproduction et le développement pré-/post-natal, aucun effet délétère associé au vaccin sur la reproduction, le poids foetal, la survie et le développement de l’enfant n’a été détecté. Une ossification incomplète de plusieurs parties du squelette a toutefois été observée dans le groupe recevant 2 doses, mais pas dans le groupe recevant 3 doses. Il est pour l’instant difficile de déterminer si ce phénomène est ou non lié au traitement.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IXIARO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Disponible en pharmacie d'officine depuis juillet 2014.

Résumé à l'intention du public

http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000963/WC500037284.pdf