Le vaccin contre les papillomavirus Gardasil 9 recommandé à la place des vaccins Gardasil et Cervarix

Suite à l'autorisation de mise sur le marché européen du vaccin Gardasil 9 le 10 juin 2015, le Haut Conseil de la santé publique a publié le 27 mars 2017 un nouvel avis et un rapport datés du 10 février 2017, relatifs à la place de ce vaccin dans la stratégie actuelle de prévention des infections à papillomavirus humains. Les principaux éléments de ces documents, assortis de commentaires, sont repris dans cet article.

1. Rappels sur les infections humaines à papillomavirus et les cancers associés

Le terme latin papilla désigne un petit bouton. Ce mot a donné naissance plus tard à celui de papillome, qui désigne une tumeur encore appelée verrue.

La peau et les muqueuses sont constituées en surface de cellules juxtaposées formant ce que l'on appelle un épithélium. Les papillomavirus sont des virus très répandus dans la nature. Ils peuvent infecter les cellules composant l'épithélium de la peau et des muqueuses de nombreuses espèces de mammifères, d'oiseaux ou même de serpents!

Les papillomavirus peuvent après un temps variable transformer ces cellules infectées, entrainant des tumeurs.

Chaque espèce est infectée par des papillomavirus différents. Les papillomavirus qui infectent l'homme (encore appelés Human PapillomaVirus ou HPV) sont eux-mêmes d'une grande diversité: il en existe plus de 150 génotypes, chaque génotype étant désigné par un numéro.

Certains génotypes se transmettent par voie sexuelle et infectent les muqueuses génitales, d'autres se transmettent par contact cutané et infectent la peau, entrainant des tumeurs sans gravité, dites bénignes (verrues cutanées dues aux génotypes 2 et 4, verrues génitales dues aux génotypes 6 et 11) ou au contraire graves, les cancers.

Bien que bénignes, les verrues génitales (encore appelées condylomes génitaux, végétations vénériennes ou crêtes de coq), sont disgracieuses et peuvent avoir de graves conséquences psychologiques.

Les génotypes responsables de cancers sont dits «oncogènes». Tous les cancers du col de l'utérus, 88 % des cancers de l'anus, 70 % des cancers du vagin, 50 % des cancers du pénis et 43 % des cancers de la vulve sont liés à une infection persistante par des papillomavirus oncogènes , qui est elle-même secondaire à une transmission par voie sexuelle. Le préservatif n'empêche pas totalement la transmission de ces virus. La grande majorité des femmes, et une proportion importante des hommes, sont infectés au cours de leur vie sexuelle.

Les HPV 16 et 18 sont responsables à eux seuls de 70 % des cancers du col de l'utérus et d'une proportion élevée d'autres cancers (cancers du vagin, de la vulve, de l'anus, du pénis, de la bouche, de la langue ou de la gorge). D'autres génotypes, notamment les HPV 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, sont également responsables de cancers.

Prenons l'exemple du cancer du col de l'utérus, le plus fréquent.

Le col de l'utérus est la partie basse et étroite de l'utérus. Un cancer du col de l'utérus est une maladie qui débute avec l'infection par un papillomavirus oncogène des cellules de l'épithélium qui recouvre la muqueuse du col de l'utérus. Dans la majorité des cas, l'organisme élimine cette infection. Mais si l'infection se prolonge, des lésions précancéreuses peuvent apparaître. Les lésions dites de haut grade présentent un risque élevé d'évolution vers un cancer invasif.

Cette évolution est lente puisqu'un cancer apparaît généralement 10 à 15 ans après l'infection persistante par le virus. Ce cancer reste aujourd'hui extrêmement grave et difficile à traiter.

En résumé, si l'infection par un papillomavirus, très fréquente, entraine rarement un cancer du col de l'utérus, à l'inverse tous les cancers du col de l'utérus sont secondaires à une infection persistante par un papillomavirus, elle-même suivie d'une lésion pré-cancéreuse.

C'est la raison pour laquelle il est recommandé aux femmes de réaliser un dépistage du cancer du col par la réalisation d'un frottis cervico-utérin, qui consiste à prélever des cellules à la surface du col de l'utérus pour rechercher des lésions pré-cancéreuses.

Pour supprimer ces lésions et donc éviter l'apparition d'un cancer, il faut enlever une partie du col de l'utérus. Cette intervention chirurgicale, appelée «conisation», n'est pas anodine: elle constitue une véritable mutilation physique et peut avoir des conséquences sur la grossesse. En France, environ 30.000 conisations sont réalisées chaque année pour prévenir l'évolution de lésions pré-cancéreuses en cancer du col de l'utérus.

2. Les dernières données épidémiologiques concernant les cancers liés à une infection par un papillomavirus humain

Au niveau mondial, le cancer du col de l'utérus est au second rang des cancers de la femme et au premier rang en termes de mortalité, principalement dans les pays en voie de développement.

En 2015, le cancer du col de l'utérus occupait en France la onzième place des cancers avec environ 2.800 nouveaux cas diagnostiqués et 1.100 décès. Contrairement à d'autres cancers pour lesquels on observe des avancées thérapeutiques, le cancer du col de l'utérus est toujours aussi grave et difficile à traiter.

Les cancers de l'anus, de la vulve et du vagin sont plus rares et leur incidence est moins bien connue en France. Le nombre de cas annuel de cancers de l'anus, estimé à partir des données de certains registres, est d'environ 1.100 cas (800 cas pour les femmes et 300 cas pour les hommes).

Les données actuelles provenant d'étude cliniques réalisées avec les vaccins déjà commercialisés ne montrent pas de remplacement des génotypes vaccinaux par des génotypes non vaccinaux.

3. Les vaccins disponibles contre les infections humaines à papillomavirus

Il existe trois vaccins commercialisés dans l'union européenne contre les infections humaines à papillomavirus: Cervarix, Gardasil et Gardasil 9.

3.1. Que contiennent les vaccins contre les papillomavirus?

Le contenu de ces vaccins se différencie surtout par le nombre de génotypes d'une part, et par la nature et la quantité de l'adjuvant utilisé d'autre part.

Le vaccin Cervarix contient deux génotypes (16 et 18, responsables surtout de cancers du col de l'utérus mais aussi d'autres cancers), le vaccin Gardasil quatre génotypes (d'une part les génotypes 6 et 11, responsables des verrues génitales, et d'autre part les génotypes 16 et 18) et le vaccin Gardasil 9 neuf génotypes (les quatre génotypes du Gardasil et cinq génotypes supplémentairesresponsables de cancers du col de l'utérus et d'autres cancers : 31, 33, 45, 52 et 58).

L'adjuvant est un produit utilisé pour améliorer la réponse immunitaire des vaccins en mobilisant les cellules de l'immunité sur le site de l'injection et en augmentant la présentation de l'antigène par ces cellules. Le vaccin Cervarix contient un adjuvant appelé «AS04», composé pour une dose de vaccin de 0,5 ml de 0,5 mg d'hydroxyde d'aluminium et de 50 μg de 3-0-desacyl-4'-monophosphoryl lipide A (ou MPL), qui est un dérivé de la paroi de certaines bactéries. Les vaccins Gardasil et Gardasil 9 contiennent le même sel d'aluminium (hydroxyphosphate d'aluminium), mais à des quantités différentes (respectivement et 0,225 mg et 0,5 mg par dose de 0,5 ml). Malgré cette augmentation, la quantité totale d'aluminium contenue dans le vaccin est identique par exemple à celle du vaccin Cervarix ou du vaccin contre l'hépatite A Havrix 1440, réputé pour son innocuité.

Les vaccins Gardasil et Gardasil 9 contiennent en outre du borate de sodium, un composé utilisé pour ses propriétés antiseptiques, antifongiques ou son pouvoir tampon. Le bore est un élément contenu dans les végétaux (un adulte consomme en moyenne 1 à 2 mg de bore d'origine végétale par jour). Certains se sont inquiétés de la présence de ce produit toxique à des doses élevées. Mais en réalité le bore est présent à des quantités infimes dans les vaccins Gardasil et Gardasil 9 (quelques millionièmes de gramme), et de plus l'exposition à ce produit est ponctuelle puisqu'elle fait suite aux seules administrations vaccinales, soit deux ou trois au maximum.

3.2. Efficacité du vaccin Gardasil 9

L'efficacité clinique des vaccins contre les papillomavirus est évaluée sur leur capacité à éviter les infections persistantes à papillomavirus et les lésions précancéreuses qu'elles entrainent.

Les études d'efficacité clinique et d'immunogénicité réalisées montrent que le vaccin Gardasil 9 est efficace contre les lésions et infections persistantes dues aux génotypes 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 observées chez les jeunes femmes de 16 ans à 26 ans, aux filles et aux garçons de 9 ans à 15 ans et aux hommes âgés de 16 ans à 26 ans. L'efficacité du vaccin Gardasil 9 n'est pas inférieure à celle du vaccin Gardasil pour les quatre génotypes communs.

Certains ont considéré qu'il n'était pas prouvé que les vaccins contre les papillomavirus permettaient d'éviter le cancer. Il s'agit là manifestement d'une argumentation fallacieuse quand on sait que les vaccins contre les papillomavirus préviennent de manière efficace les lésions pré-cancéreuses, qui précèdent toujours le stade du cancer invasif. On peut donc déjà affirmer aujourd'hui que les vaccins anti-HPV sont en capacité de faire chuter en quelques années le nombre de conisations, et à moyen terme le nombre de cancers du col de l'utérus et d'autres cancers liés à des papillomavirus. Ainsi, les études cliniques montrent que le vaccin Gardasil 9 fait chuter de 90 % les ablations chirurgicales partielles des cols utérins présentant des lésions dues aux HPV 31, 33, 45, 52 et 58 (qui sont les génotypes additionnels par rapport au vaccin Gardasil).

De 11 à 14 ans, le vaccin Gardasil 9 peut être administré selon un schéma à deux doses, la deuxième dose étant administrée entre 5 et 13 mois après la première dose. A partir de l'âge de 15 ans, un schéma à trois doses est nécessaire (à 0, 1 et 6 mois). A noter que pour le vaccin Gardasil le schéma à deux doses ne peut être utilisé que jusqu'à l'âge de 13 ans.

En résumé, Le vaccin Gardasil 9 est théoriquement capable de protéger 90 % des femmes vaccinées contre les cancers du col de l'utérus, quels que soient les génotypes de papillomavirus en cause. Dans les conditions réelles, la protection sera moins élevée. Elle dépendra du niveau de la couverture vaccinale, d'une éventuelle vaccination des garçons (réalisée dans certains pays, elle devrait avoir un effet altruiste en diminuant la circulation des papillomavirus) et de la durée de protection conférée par le vaccin.

3.3. Tolérance du vaccin Gardasil 9

Au total, l'analyse des données de tolérance disponibles à ce jour met en évidence un profil de sécurité d'emploi satisfaisant quel que soit le sexe. Une surveillance renforcée sera assurée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), comme pour tous les vaccins récents.

3.4. Couverture vaccinale contre les papillomavirus

En France, la couverture vaccinale contre les papillomavirus est faible. Quelle que soit l'année de naissance, moins d'une jeune fille sur trois a reçu au moins une dose de vaccin à l'âge de 15 ans.

3.5. Acceptabilité de la vaccination contre les papillomavirus

En France, les jeunes filles qui adhèrent le plus à la vaccination anti-HPV sont plus souvent issues d'un milieu social favorisé, sont bien informées ou ont un médecin traitant favorable à la vaccination. Leurs mères sont plus souvent vaccinées contre l'hépatite B, réalisent le dépistage du cancer du col ou déclarent un antécédent personnel d'anomalie lors d'un frottis du col.

Les parents réticents à cette vaccination ont plus souvent un bas niveau socio-économique, sont moins vaccinés contre l'hépatite B, sont plus âgés et sont moins informés sur les maladies causées par les papillomavirus et sur les vaccins destinés à s'en protéger. Comme dans d'autres pays développés (États-Unis d'Amérique, pays européens hors France, Australie), ces parents comprennent mal la recommandation de vacciner des jeunes filles avant le début de l'activité sexuelle.

Globalement, les professionnels de santé sont plutôt favorables à la vaccination contre les papillomavirus et leur adhésion favorise celle de la population. La question du début de l'activité sexuelle des jeunes filles est toutefois un frein qui participe à l'hésitation vaccinale. Ainsi les médecins proposent souvent la vaccination aux adolescentes plus âgées.

4. Les nouvelles recommandations vaccinales contre les papillomavirus

Tout d'abord, le vaccin Gardasil 9 est recommandé aux mêmes personnes que les vaccins Gardasil ou Cervarix.

Aucune étude n'ayant évalué l'interchangeabilité des vaccins Cervarix, Gardasil et Gardasil 9 en termes d'efficacité, d'immunogénicité ou de tolérance, un schéma vaccinal initié avec Cervarix ou Gardasil doit être poursuivi avec le même vaccin. De plus, la vaccination par Gardasil 9 n'est pas recommandée chez les personnes ayant reçu un schéma complet à 2 ou 3 doses avec Cervarix ou Gardasil. Ces principes doivent également être respectés chez les personnes immunodéprimées.

Chez les jeunes filles âgées de 11 ans à 14 ans révolus, non vaccinées antérieurement, le vaccin Gardasil 9 est recommandé selon un schéma à deux doses. Un schéma à trois doses est nécessaire pour les jeunes femmes âgées de 15 ans à 19 ans révolus.

Chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, la vaccination sera initiée avec Gardasil 9 jusqu'à l'âge de 26 ans selon un schéma à trois doses.

Chez les personnes immunodéprimées, la vaccination anti-HPV est recommandée chez les garçons et les filles de 11 à 14 ans infectés par le VIH, les garçons et jeunes filles de 9 à 19 ans transplantés d'organe solide ou en attente de transplantation, et enfin chez les jeunes filles de 9 à 19 ans en post greffe de cellules souches hématopoïétiques. Pour ces personnes, en l'absence de vaccination antérieure, le vaccin Gardasil 9 sera utilisé.

Toutefois, le vaccin Gardasil 9 n'est actuellement pas disponible en France et la Commission de la Transparence doit se prononcer sur son remboursement. Ces recommandations seront donc applicables dès que le vaccin Gardasil 9 sera disponible et remboursé.

Le Haut Conseil de la santé publique demande également que les professionnels de santé** soient soutenus pour communiquer sur la vaccination, bénéficier d'une information objective sur les bénéfices et les risques de cette vaccination, et disposer d'outils partagés de communication et de décision**. Les professionnels de santé concernés sont les suivants :

• Médecins libéraux, sages-femmes et infirmières.
• Personnels des structures publiques : centres de vaccinations, CeGIDD (centre gratuit d'information, de dépistage et de diagnostic des infections par le virus de l'immunodéficience humaine, les hépatites virales et les infections sexuellement transmissibles), centres de consultation de prophylaxie pré-exposition ou PrEP.
• Personnels des structure privées habilitées à vacciner.

Il s'agit en particulier de montrer que la vaccination anti-HPV n'est pas une incitation à débuter la vie sexuelle mais permet une protection contre l'une des infections sexuellement transmissibles et contre le cancer. Les professionnels de santé doivent disposer de temps pour aborder la question de cette vaccination, tout comme les parents et les adolescentes peuvent avoir besoin d'un délai de réflexion pour prendre leur décision.

Deux arguments complémentaires (NDLR) justifient la vaccination dès l'âge de 11 ans: la plus grande efficacité de la vaccination à cet âge (permettant l'obtention d'une protection de plus longue durée contre les infections et les lésions causées par les HPV) et le risque extrêmement faible de survenue par coïncidence d'une maladie auto-immune (la fréquence des maladies auto-immunes augmentant à partir de l'âge de 15 ans). En effet, cette crainte peut constituer un frein à la vaccination, même si une étude a récemment montré l'absence de lien entre la vaccination anti-HPV et la survenue de maladies auto-immunes.

Le Haut Conseil de la santé publique souhaite que cet avis soit relayé par une communication large, transparente et pragmatique auprès des professionnels de santé et auprès du public afin de présenter les arguments pour la prévention des lésions et des maladies par la vaccination dues aux infections HPV, ainsi que les bénéfices de cette vaccination et la tolérance des vaccins.

Il est également demandé, après revue des évaluations médico-économiques disponibles, que le prix du vaccin Gardasil 9 en France soit établi afin que le rapport coût/efficacité de cette vaccination soit acceptable et qu'une réflexion globale sur la prise en charge à 100 % des vaccins par l'assurance maladie soit décidée.

Enfin, l'offre et la visibilité des structures proposant la vaccination gratuite devraient être développées.

La recommandation d'utiliser le vaccin Gardasil 9 sera intégrée au système expert de MesVaccins.net (audit vaccinal et carnet de vaccination électronique) dès que le vaccin sera disponible et remboursé.

Source : Haut Conseil de la santé publique.