L’ARN apparait comme un moyen sûr et efficace de concevoir des vaccins et il pourrait permettre d’en élargir les applications
Développés dans un temps très court et rendus disponibles pour un usage chez l’homme début 2021, deux vaccins à ARN ont constitué un tournant lors de la pandémie de covid 19 commencée fin 2019. Non seulement ils ont permis, rapidement, d’offrir une protection contre la maladie aux populations exposées dans de nombreux pays, contribuant notablement à réduire l’incidence des formes graves et permettant la levée de mesures de prévention mal vécues, mais ils ont aussi démontré, en conditions réelles, le potentiel d’une toute nouvelle technologie qui pourrait trouver de nombreuses applications. Toutefois, leur composition nouvelle, leur mise en service rapide, leur utilisation très large soutenue par des obligations ou de très fortes recommandations, leur assimilation à une thérapie génique, mais aussi des difficultés d’accès ou de nature logistique, ont également suscité interrogations et inquiétudes, voire opposition et ressentiment, et ont alimenté la méfiance d’une partie de la population.
Lors d’une première présentation des vaccins à ARN, leur principe actif, leur mécanisme d’action et certaines des questions que posait alors leur utilisation (1), nous disposions d’un recul encore limité. Bien que des tests nombreux et rigoureux aient été effectués auparavant, et qu’ils n’aient pas en particulier mis en évidence de problème limitant de sécurité, des réponses à ces questions ne pouvaient être obtenues qu’avec la vaccination, en conditions réelles, de populations humaines nombreuses et diversifiées. Les observations et études effectuées à ce stade constituent la phase IV des essais auxquels sont soumis tous les médicaments et vaccins.
Alors que des millions de doses de vaccins à ARN anti-covid ont été administrées dans le monde, que l’épidémie est sous contrôle, et qu’on dispose d’un recul de plus de 5 ans sur le début de leur administration à grande échelle, il est à présent possible de dresser un bilan de leur utilisation en termes d’efficacité, de sécurité, et de possibles améliorations ou applications futures. C’est à quoi se sont employés A.K. Blakney et son équipe dans une revue récemment publiée dans The Lancet (2). Conscients de la nécessité de construire et maintenir la confiance du public dans l’efficacité et la sécurité de vaccins dont les utilisations pourraient se multiplier, ils ont procédé à une analyse des données disponibles, provenant des essais cliniques en cours et des articles scientifiques et médicaux se rapportant au sujet publiés entre janvier 2000 et décembre 2025.
Les auteurs rappellent le mode d’action de l’ARN messager (ARNm) synthétique utilisé dans les vaccins. Après injection intramusculaire, grâce à son association à des molécules lipidiques qui le protègent et lui permettent de franchir la membrane cellulaire, il est incorporé dans plusieurs types de cellules ; libéré dans le cytoplasme, il est transitoirement exprimé (traduit) pour produire des protéines ou fragments de protéines qui pourront être reconnus comme antigènes par le système immunitaire. Les propriétés et activités biologiques de l’ARN en font ainsi une très intéressante plateforme pour la conception de vaccins. C’est une molécule très étudiée et bien connue (même si on ne peut pas prétendre encore en connaitre toutes les activités, sa composition et sa séquence permettant une infinité de variations). On sait le synthétiser, y compris en grande quantité, grâce à des processus bien maitrisés et contrôlables, moins complexes que ceux qui sont mis en œuvre pour la production et la purification de protéines. La manipulation et la culture des agents infectieux visés par les vaccins, qui peuvent présenter des risques, ne sont pas nécessaires : il suffit d’avoir déterminé la séquence des fragments de protéine qui serviront d’antigènes. Une molécule d’ARN unique peut coder plusieurs antigènes, permettant d’immuniser plus efficacement contre un agent, ou contre différents agents. Alors que l’ARN naturel est une molécule fragile et rapidement dégradée dans tous les milieux, qui ne pénètre pas spontanément efficacement dans les cellules et qui peut être, dans l’organisme, la cible d’une réponse immunitaire innée, cause d’inflammation et de dégradation accélérée, des années de recherches ont permis de pallier à ces inconvénients. La modification de l’une des bases (l’uridine est remplacée par la N’-méthylpseudouridine) rend les chaines plus résistantes et moins réactogènes, leur encapsulation dans des molécules lipidiques ionisables les protègent et facilitent leur pénétration dans le cytoplasme cellulaire. Lors de l’injection de vaccin, ces constituants restent en majeure partie au niveau du site d’injection, internalisés par des cellules immunitaires et musculaires, et peu diffusent dans des organes situés à distance. Après dégradation, l’élimination se fait dans les urines et les selles. Dans le cas du vaccin anti-covid administré chez l’Homme, l’ARN et l’antigène de la protéine spike dont il commande la synthèse ont été retrouvés jusqu’à 60 jours post-vaccination dans les ganglions lymphatiques proches du site d’injection. Pour les auteurs de l’étude (2), les données disponibles « montrent que les vaccins à ARNm se caractérisent par une biodistribution transitoire, une élimination rapide et une expression antigénique de courte durée, autant de caractéristiques qui sous-tendent leur profil de sécurité favorable ».
Entre la synthèse de l’ARN vaccinal, par transcription enzymatique de chaines d’ADN, et son injection, plusieurs étapes doivent être maitrisées. L’ADN matrice, les produits de synthèse altérés ou incomplets, les restes d’enzymes, tous les contaminants potentiels doivent être éliminés et maintenus à un niveau tolérable, les chaines d’ARN conservées doivent avoir la longueur et la séquence attendues. Concernant les deux vaccins anti-covid BNT162b2 (Pfizer) et mRNA-1273 (Moderna), les multiples contrôles effectués par les autorités de surveillance et des laboratoires indépendants tout au long de leur utilisation ont montré que les contaminants possibles restaient en dessous des seuils admissibles. Les lots de vaccins distribués contenaient par ailleurs plus de 95% d’ARN intact, même après un cycle de congélation-décongélation
Une des causes possibles de la méfiance ou du rejet suscités par les vaccins ARN a été leur assimilation par certains commentateurs à une thérapie génique. Les vaccins s’en différencient cependant par le fait qu’ils sont responsables d’une expression très transitoire d’une protéine étrangère à l’organisme, dépourvue d’activité, qui devient la cible d’une réponse immunitaire, et qu’ils n’entrainent pas de modification du génome de l’hôte. On a évoqué un risque d’intégration de l’ADN qui peut persister à l’état de traces dans la préparation vaccinale, potentiellement responsable de transformation cellulaire, mais on dispose de données, issues d’années de recherche sur les vaccins à ADN, qui indiquent qu’une telle intégration est très peu probable, sinon impossible : sa fréquence reste inférieure à celle des mutations qui se produisent spontanément dans les cellules.
Concernant la sécurité des vaccins anti-covid et leurs effets indésirables, l’analyse de A.K. Blakney et coll. a inclus des études pré-cliniques, menées chez l’animal, des études cliniques menées chez l’Homme pendant le développement des vaccins et après leur commercialisation, et les données produites par la surveillance passive et active des événements survenus après vaccination. Les auteurs relèvent que dans les essais de phase III menés avant commercialisation pour les deux vaccins BNT162b2 et mRNA-1273, la fréquence des événements graves observés a été la même dans les groupes vaccinés et ceux qui ont reçu un placébo. En post-commercialisation, plusieurs événements ont justifié des alertes de sécurité : des cas de réactions allergiques graves (anaphylaxie) et d’atteinte cardiaque (myocardite, péricardite) se sont manifestés chez des personnes récemment vaccinées. Alors que la cause exacte de ces réactions et leur mécanisme ne sont pas complètement élucidés, leur incidence cumulée et leur gravité sont restées inférieures à celles des complications de la covid-19 chez les non vaccinés. D’autre part, il a été possible de mettre en place des mesures de prévention et une surveillance spécifiques, prenant en compte les facteurs favorisants identifiés (sexe masculin et âge compris entre 12 et 29 ans pour les atteintes cardiaques, antécédents allergiques, …). De façon notable, les accidents associant thrombose et thrombopénie, liés à l’administration de vaccins anti-covid utilisant des vecteurs viraux, n’ont jamais été observés avec les vaccins à ARN. Ceux-ci n’ont pas été associés à des accidents thromboemboliques, qui sont par contre une complication de la covid.
L’efficacité des vaccins à ARN anti-covid a été évaluée dans de nombreuses études et de différentes façons. Durant les phases de développement, les fabricants se sont intéressés à l’immunogénicité de leur produit, sa capacité à induire des anticorps neutralisant le SARS-CoV-2. Après deux doses de vaccin, cette efficacité s’est révélée supérieure à 90% pour BNT162b2 comme pour mRNA-1273. On a pu montrer ensuite que cette efficacité biologique était bien corrélée à une efficacité clinique, c’est-à-dire à une protection contre l’infection, dans toutes les populations étudiées : adultes en bonne santé, enfants et adolescents, femmes enceintes, personnes immunodéprimées. Si une première injection de vaccin déclenche la production d’anticorps, des études ont montré que la deuxième est nécessaire pour produire une réponse plus complète, impliquant plus largement les cellules T et l’immunité innée, procurant une protection plus efficace et durable. Notablement, la protection contre les formes graves ou mortelles de la covid est celle qui persiste le mieux chez les personnes primo-vaccinées, alors que la protection contre toute forme d’infection tend à diminuer plus rapidement. Des injections de rappel, le cas échéant avec des vaccins modifiés, sont par conséquent jugées nécessaires pour le maintien à long terme d’une protection contre toutes les formes d’infection et contre de possibles variants du SARS-CoV-2 chez les personnes vulnérables.
Outre qu’ils empêchent ou atténuent la manifestation de la maladie chez les individus exposés, certains vaccins s’opposent à la transmission de l’agent infectieux à des sujets contact réceptifs. Dans le cas de la covid, l’effet des vaccins sur la transmission se serait plus manifesté par une réduction globale des cas d’infection, symptomatique ou asymptomatique, que par l’induction d’une immunité stérilisante. Il résulte de ce constat que la meilleure protection d’un individu est apportée par la vaccination directe, et non pas par celle des personnes contact.
Pour Blakney et coll., l’ensemble des données analysées amène à considérer que les vaccins à ARN développés contre la covid 19 présentent un profil de sécurité favorable, et que leurs avantages l’emportent sur les risques mis en évidence. Le constat dérive d’études et d’observations nombreuses, effectuées par des organismes compétents, commencées lors de la mise au point des vaccins et prolongées bien après leur mise en service par les systèmes de surveillance, active et passive, destinés à détecter et analyser tous les signaux de sécurité afin d’y répondre. Quelle que soit leur conception, les études ont toutefois leurs limitations, leur interprétation peut être délicate et doit être menée avec rigueur, et on doit veiller à ce que les données produites, souvent évolutives, ne soient pas détournées à des fins de désinformation. Celle-ci doit être combattue car elle contribue à entretenir un manque de confiance dans l’ARN (et plus largement, dans les systèmes de santé, professionnels, organismes de régulation, producteurs) préjudiciable pour le développement de nouvelles applications, alors que les besoins et les perspectives sont multiples.
Pour assurer la confiance du public, la technologie basée sur l’ARN doit également progresser. Son efficacité doit être démontrée dans d’autres systèmes, sans perdre de vue qu’elle pourrait ne pas être la plus performante dans tous les cas : de nombreux facteurs, au-delà de la nature chimique ou du mode d’obtention de l’antigène, interviennent dans l’efficacité d’un vaccin. L’échec récent d’un candidat vaccin à ARN dirigé contre l’infection congénitale par le cytomégalovirus est donné en exemple. L’ARN doit également se montrer sûr, ne pas provoquer d’effets indésirables ou d’intolérance, pour être proposé à tous. Des améliorations possibles sont identifiées, elles concernent l’ARN lui-même (atténuation de la réactogénicité par le choix des séquences ou la modification de bases, détermination précise des doses à administrer, optimisation des processus de purification) ou les autres composants des vaccins, particulièrement les molécules utilisées pour protéger l’ARN et le faire pénétrer dans les cellules. Les lipides ionisables actuellement utilisés pourrait être remplacés par des polymères biodégradables, les nanoparticules constituées pourraient également avoir pour rôle de diriger l’ARN vers certains types cellulaires et de limiter sa diffusion dans l’organisme.
D’autres améliorations attendues cherchent à rendre la réponse immunitaire plus efficace (capable par exemple de s’opposer à l’entrée des virus au niveau des muqueuses et à leur transmission), mais aussi plus durable, conférant une protection contre des infections endémiques sans nécessiter de rappels fréquents. On pourrait se tourner vers l’utilisation d’ARN circulaire, plus stable que l’ARN linéaire et autorisant une expression prolongée de l’antigène, ou d’ARN utilisant une machinerie issue de certains virus pour s'autorépliquer dans le cytoplasme des cellules. Un tel ARN peut être administré à faible dose, tout en provoquant une expression de protéine antigénique plus intense et prolongée.
Des progrès restent également attendus, et possibles, pour la conservation des vaccins, évitant le recours à une chaine du froid qui est souvent un obstacle à une utilisation généralisée. Les couts de production, encore très élevés en comparaison de ceux de vaccins « classiques », devront également être réduits, ou compensés, pour développer les utilisations des vaccins à ARN au-delà des situations de pandémie, y compris dans les pays à faible revenu.
Pour Blakney et coll., les vaccins à ARN ont fait la preuve d’une efficacité et d’un niveau de sécurité satisfaisants, et ils ont été un outil déterminant dans la lutte contre l’épidémie de covid 19. Ils restent susceptibles de nombreuses améliorations et de nouvelles applications, qui devraient les voir beaucoup plus largement utilisés à l’avenir, pour la prévention contre les infections mais aussi dans d’autres domaines, dont celui du cancer. Améliorer les connaissances et l’information du public, combattre la désinformation et l’hésitation vaccinale, sont donc des enjeux capitaux, dont les décideurs doivent s’emparer.
Références