Résumé des caractéristiques du produit incomplet

Description

Vaccin recombinant peptidique contre l'hépatite E

Classe

Inerte
- Protéine recombinante

Adjuvant

Hydroxyde d'aluminium

Forme et présentation

Le produit se présente sous forme de suspension de couleur blanche et chaque dose est fournie dans une seringue préremplie non autobloquante (une par emballage, chaque emballage ayant un volume de 100 cm3 ); la seringue ne se bloque pas après emploi.

Ce produit n’est pas approuvé pour un conditionnement en flacons multidoses. 

Composition

Peptide constitué de 239 acides aminés, situés aux positions 368 à 606 de la protéine de capside du génotype 1 du VHE. Le peptide est exprimé sous forme d'une protéine chez Escherichia coli

L’antigène recombinant est alors purifié à l’aide de Triton X 100 et d’urée, puis dialysé contre un tampon phosphate salin pour permettre la renaturation de la protéine, et enfin de nouveau purifié par filtration sur gel et chromatographie liquide haute performance.

L'antigène HEV 239 purifié s’assemble sous forme d’homodimères aboutissant à des pseudo-particules virales. 

Le vaccin contient 30 µg de l’antigène purifié et 0,8 mg d’hydroxyde d’aluminium en suspension dans 0,5 mL de tampon salin.

Indications

Personnes âgées de 16 à 65 ans qui sont à risque élevé d'infection par le virus de l'hépatite E : fermiers dans les élevages d'animaux, personnel de l'alimentation, étudiants, militaires, jeunes femmes et voyageurs.

Posologie

Schéma vaccinal :

  • J0 : une dose.
  • Mois 1 : une dose.
  • Mois 6 : une dose.

Mode d'administration

Intra-musculaire.

Grossesse

Pas de conclusion définitive sur l’innocuité de l’Hecolin pour les femmes enceintes et leurs enfants (cf. Effets indésirables).

Effets indésirables

Des données avant l’homologation sur l’innocuité et l’immunogénicité ont été présentées. Le vaccin a été évalué dans le cadre d’essais en phases 1 et 2 avant homologation conçus pour examiner la dose et la posologie optimales du vaccin Hecolin. L’efficacité et l’innocuité du vaccin ont été évaluées dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle en phase 3 sur >112 000 sujets sains âgés de 16 à 65 ans, sans tenir compte du statut des anticorps anti-VHE. Cette étude a été menée entre août 2007 et juin 2009 dans la province du Jiangsu en Chine, une région où le génotype 4 du VHE prédomine, avec aussi le génotype 1 en circulation. Les participants ont été répartis aléatoirement à égalité 1:1 pour recevoir soit l’Hecolin (n = 56 302), soit un vaccin homologué contre l’hépatite B (n = 56 302) administré en 3 doses par injection intramusculaire (à 0, 1 et 6 mois). Les participants ont été suivis pendant 19 mois.

Les résultats ont montré que le vaccin était immunogène et efficace. Pour évaluer les événements indésirables locaux ou généraux signalés spontanément ou sur demande, un sous-groupe de 1316 participants dans le groupe de l’Hecolin et de 1329 participants dans le groupe témoin (participants d’une municipalité) ont été gardés en observation pendant 30 minutes puis évalués dans le cadre de visites à domicile à 6, 24, 48 et 72 heures, puis à 7, 14 et 28 jours après chaque dose. On a demandé à d’autres participants à l’étude de signaler tout effet indésirable dans des dispensaires proches dans le mois suivant l’administration de chaque dose, sans qu’il y ait de visites actives de suivi. De plus, les chercheurs ont fait appel aux informations obtenues auprès du système local d’assurance maladie couvrant l’ensemble de la zone de l’étude (11 municipalités) pour repérer les hospitalisations et les décès chez les participants à l’essai au cours des 19 mois de suivi. Après examen des dossiers hospitaliers liés à des effets indésirables graves, les chercheurs les ont classés en suivant le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Globalement, les données sur l’innocuité tirées des essais cliniques en phases 1, 2 et 3 donnent à penser que le vaccin a été bien toléré. Les données sur les effets indésirables locaux ou généraux signalés sur demande à court terme (72 heures), obtenues à partir du « sous-groupe de la réactogénicité » participant à l’essai clinique en phase 3, ont mis en évidence une plus grande fréquence des effets indésirables locaux dans le groupe de l’Hecolin par rapport au groupe témoin actif. Les effets indésirables généraux signalés spontanément ou sur demande se sont produits à des taux similaires dans les 2 groupes de l’étude. Il semble qu’il n’y ait pas eu de différence au niveau des effets indésirables graves ou des décès repérés dans le groupe de l’Hecolin par rapport au groupe témoin actif. Comme il n’y a pas eu de suivi actif, il a été impossible de déterminer avec certitude le nombre des effets indésirables graves et des décès chez les participants de l’essai.

Lors de l’essai clinique en phase 3, le vaccin a été administré par inadvertance pendant la grossesse à 37 femmes dans le groupe de l’Hecolin et à 31 dans le groupe du placebo. Il semble avoir été bien toléré chez les femmes enceintes, avec des taux d’événements indésirables similaires à ceux observés chez les femmes appariées qui n’étaient pas enceintes. Sur l’ensemble des femmes enceintes, 19 du groupe de l’Hecolin et 14 du groupe du placebo actif ont eu une interruption volontaire de grossesse. Il y a eu respectivement 18 et 17 naissances vivantes dans le groupe de l’Hecolin et dans le groupe témoin actif. Le poids, la taille et l’âge gestationnel des nouveau-nés ont été comparables dans les 2 groupes. Toutefois, la taille totale de l’échantillon était trop faible pour tirer une conclusion définitive sur l’innocuité de l’Hecolin pour les femmes enceintes et leurs enfants. L’innocuité du vaccin a également été évaluée chez les sujets porteurs de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) et les données sont rassurantes; en revanche, ce sous-groupe de l’analyse ne comportait pas de personnes ayant une maladie du foie en cours, car c’était un critère d’exclusion pour l’essai.

Le CDC chinois a mis en place un système de notification en ligne pour collecter les informations sur l’innocuité après commercialisation et, jusqu’à présent, n’ont pas repéré de problèmes à ce niveau. Un petit essai en phase 4 chez les personnes âgées (de >65 ans) est en cours, ainsi qu’un essai de suivi étendu de la cohorte de l’étude en phase 3. De plus, le vaccin Hecolin est utilisé pour un groupe témoin actif dans une étude en phase 3 d’un vaccin contre le papillomavirus humain (PVH) chez environ 7300 femmes en bonne santé.

En résumé, les données disponibles sur l’innocuité du vaccin Hecolin provenant des essais cliniques en phases 1, 2 et 3 sur des sujets en bonne santé sont rassurantes. Le GACVS a relevé cependant qu’il n’y a pas de données sur l’innocuité chez les enfants (<16 ans), les personnes âgées (>65 ans), les personnes avec des maladies ou des affections sous-jacentes, comme une immunosuppression ou une maladie du foie, et a donc recommandé de mener des études pour évaluer l’innocuité du vaccin dans ces sous-groupes de la population. Le suivi des femmes vaccinées par inadvertance au cours de la grossesse dans le cadre de l’essai du vaccin contre le PVH serait utile pour évaluer l’innocuité dans ce groupe. Le Comité a noté par ailleurs qu’il n’y avait pas encore d’études pour évaluer l’innocuité et l’immunogénicité de l’Hecolin lorsqu’il est administré en même temps que d’autres vaccins. Le GACVS a recommandé de plus qu’une étude postcommercialisation en phase 4 soit menée une fois que l’usage du vaccin sera plus étendu pour évaluer davantage le profil d’innocuité de l’Hecolin, en particulier pour ce qui est des effets indésirables graves et rares.

Pharmacodynamie

L’immunogénicité du HEV 239 chez l’homme a été étudiée dans le cadre d’un essai de phase II et d’un essai de phase III. Le vaccin est fortement immunogène, la séroconversion se produisant chez pratiquement tous les sujets qui ont été vaccinés selon un calendrier de 3 doses sur 6 mois (à 0, 1 et 6 mois). Des données limitées indiquent que même 2 doses (administrées à 0 et 6 mois ou à 0 et 1 mois) produisent un taux élevé de séroconversion, mais avec des titres plus faibles en anticorps.

Un essai de phase IIa chez les sujets séronégatifs sains de 16 à 55 ans a été réalisé auprès de 457 adultes et 155 lycéens pour étudier le dosage et le schéma d’administration du vaccin. Dans le volet de l’étude portant sur le schéma d’administration, les sujets ont été assignés de manière aléatoire à un groupe recevant 2 doses de 20 µg par injection intramusculaire aux mois 0 et 6, ou 3 doses de 20 μg aux mois 0, 1 et 6, et un groupe témoin recevant le vaccin contre l’hépatite B aux mois 0, 1 et 6. Parmi les personnes ayant reçu le vaccin HEV 239, les taux de séroconversion étaient de 98 % et 100 % après 2 et 3 doses, respectivement, contre 8 % dans le groupe témoin. La moyenne géométrique des concentrations d’anticorps induites par le schéma d’administration de 3 doses était 2 fois supérieure à celle du schéma de 2 doses [moyenne de 15,9 World Health Organization Units par millilitre [WU/ml] (intervalle de confiance à 95% [IC]: 13,8-18,2) contre 8,6 Wu/ml (IC à 95% : 6,5-11,3)]. 

Dans le volet de phase IIb (étude à doses progressives), les sujets ont reçu chacun 3 doses de 10, 20, 30 ou 40 μg (à 0, 1 et 6 mois). Dans cette étude, le taux d’anticorps produits chez les jeunes adultes auparavant séronégatifs (de 16 à 19 ans) par le schéma d’administration de 3 doses était d’autant plus élevé, passant de 10,1 à 23,4 Wu/ml, que la dose administrée était forte, allant de 10 µg à 40 µg. Toutefois, les différences entre les 3 doses les plus élevées n’étaient pas statistiquement significatives. La moyenne géométrique des concentrations d’anticorps anti-VHE dans les groupes vaccinés (15,9 Wu/ml) était plus faible que dans les échantillons de sérum provenant de patients avec des antécédents d’hépatite E (43,4 Wu/ml), mais plus élevée que chez les sujets sains présentant une séropositivité pour le VHE sans antécédent d’hépatite (0,76 Wu/ml). 

Dans le cadre d’une vaste étude de phase III comptant environ 113 000 participants, des échantillons de sérum ont été prélevés avant la vaccination par le HEV 239, puis 1 mois après administration de la troisième dose auprès d’un sous-groupe de 11 165 sujets (le sous-groupe «immunogénicité»), dont 5 567 avaient reçu le HEV 239 et 5 598 avaient reçu un placebo. Parmi les participants qui avaient reçu le vaccin, 98,7 % présentaient une multiplication par > 4 de la concentration d’anticorps après vaccination, par rapport à 2,1 % des sujets dans le groupe témoin ; l’augmentation observée dans ce second groupe était probablement due à une infection à VHE infraclinique. La moyenne géométrique des concentrations d’anticorps anti-VHE dans le groupe ayant reçu le vaccin est passée de 0,14 Wu/ml à 19,0 Wu/ml (IC à 95% : 18,6-19,4). 

Une étude distincte a ensuite porté sur l’immunogénicité du vaccin chez les personnes atteintes d’une hépatite B chronique

Conservation

Le vaccin doit être conservé entre 2 et 8°C et à l’abri de la lumière directe du soleil. Sa durée de conservation approuvée est de 36 mois dans des conditions de stockage appropriées, bien que le vaccin demeure stable pendant au moins 45 mois. 

Une analyse réalisée à la fois sur des lots en vrac et le produit final a montré qu’à une température de 30-37°C, le vaccin est stable pendant 2 mois. L’exposition à des températures plus élevées ou pour des périodes plus longues n’a pas été étudiée. 

Tel qu’il se présente actuellement, le vaccin n’est pas accompagné d’une pastille de contrôle.

Résumé à l'intention du public

https://www.mesvaccins.net/textes/wer9018HepE.pdf