Essais cliniques en cours

Description

Vaccin sous-unitaire (protéine spike) anti-covid 19.

Classe

Inerte
- Protéine recombinante

Indications

Essais cliniques en cours. 

Phase 1

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin SCB-2019, un vaccin à base de sous-unités protéiques composé d'une forme trimère stabilisée de la protéine S du SARS-CoV-2 produites sur cellule CHO, adjuvé avec AS03 (un adjuvant lipidique à base de squalène) ou  CpG (courtes molécules synthétiques d'ADN simple brin contenant des dinucléotides CpG non méthylés agoniste de TLR 9) combiné à l’hydroxyde d’aluminium (CpG/Alum), enregistré sous le numéro NCT04405908, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv le 4 décembre 2020 (doi.org/10.1101/2020.12.03.20243709) puis le 29 janvier 2021 dans la revue Lancet (https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00241-5).

Il s’agissait d'une étude monocentrique randomisée, en double aveugle contrôlée par placebo menée en Australie destinée à évaluer la sécurité, la tolérance et l'immunogénicité du vaccin SCB-2019 testé à trois doses (3μg, 9μg, 30μg), sans adjuvant ou avec d'AS03, ou avec CpG/Alum, chez des adultes âgés de 18 à 75 ans. Le vaccin était administré en deux injections intramusculaires (deltoïde) à 21 jours d'intervalle. Les participants inclus étaient sans antécédent, sans contact antérieur avec le SARS-CoV-2 (sérologie et PCR négatives) et avaient un IMC entre 18,5 et 35. Les femmes en âge de procréer ne devaient pas être enceintes ou allaitantes, et devaient accepter une contraception 6 mois après la première vaccination. Les hommes devaient utiliser une contraception et s'abstenir de donner du sperme pendant la même période.

L’étude a inclus 150 participants : 90 d’âge compris entre 18 et 54 ans étaient répartis de la manière suivante : 18 recevaient un placebo, les autres étant répartis en 3 groupes égaux (n=24) pour recevoir SCB-2019 à la dose de 3µg, 9µg ou 30µg, sans adjuvant ou avec d'AS03, ou avec CpG/Alum (8 participants par sous-groupe) ; 60 participants d’âge compris entre 55 et 75 ans étaient répartis comme suit : 12 recevaient un placebo, les autres recevaient SCB-2019 à la dose de 3µg, 9µg ou 30µg avec d'AS03 ou CpG/Alum, le vaccin sans adjuvant n’étant pas évalué (8 participants par sous-groupe).

Les effets indésirables (EI) locaux et systémiques sollicités ont été enregistrés au cours des 7 jours suivant chaque injection et classés en fonction de leur gravité. Tous les EI non sollicités ont été enregistrés de J1 à J50. Les participants ont été testés pour le SARS-CoV-2 par PCR à chaque visite de l'étude. Des prélèvements pour évaluation de l’immunogénicité ont été pratiqués à J0 et J21 avant la vaccination, puis à J36 et J50. La réponse humorale a été évaluée par le titrage des anticorps IgG anti-SCB-2019 par ELISA (les moyennes géométriques (MGT) ont été comparées), par un test ELISA mesurant l'inhibition de la liaison entre SCB-2019 et le récepteur ACE2 humain par les anticorps sériques produits après vaccination (le sMGT ont servi de comparaison), et par l’étude de l'activité de neutralisation du SARS-CoV-2 de type sauvage mesurée par un test de microneutralisation (le titre  de la dilution inhibant la neutralisation à 50% a été pris comme valeur de comparaison). Un panel de 21 sérums a servi de témoin (20 échantillons de convalescents de covid collectés entre 20 et 57 jours après l'apparition des symptômes et un sérum de référence NIBSC 20/130). Les cellules mononuclées circulantes ont été recueillies auprès de tous les participants afin d'évaluer les réponses immunitaires médiée par les lymphocytes T en utilisant la cytométrie de flux pour mesurer les cellules T CD4-positives exprimant IFN-γ, IL-2, IL 4, IL-5 et IL-17 après stimulation avec des pools de peptides de la protéine S du SARS-CoV-2.

Les auteurs ont conclu que la protéine trimère SCB-2019 formulée avec les adjuvants AS03 ou CpG/Alum a provoqué de robustes réponses immunitaires humorales et cellulaires contre le SARS-CoV-2 avec une forte activité de neutralisation virale. Les deux formulations d'adjuvants ont été bien tolérées et conviennent à un développement clinique ultérieur. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 2/3

Posologie

Deux doses : J0 et J21.

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Effets indésirables

Phase 1

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin SCB-2019 enregistré sous le numéro NCT04405908, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.03.20243709) et dans la revue Lancet (https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00241-5).

Deux EI sévères sans lien avec la vaccination sont survenus (une cellulite sur morsure de chat et une hyponatrémie qui sera rattachée à un adénome hypophysaire).

En terme d’EI locaux sollicités, le vaccin non adjuvé a été bien toléré (une douleur légère avec le vaccin à 3µg après la première injection). Avec AS03, 50 % des participants ont signalé des EI locaux après la première injection (presque exclusivement une douleur transitoire de grade 1 ou 2 au point d'injection). La fréquence et la gravité des EI locaux ont eu tendance à augmenter après la deuxième dose. Avec CpG/Alum, la fréquence des EI locaux augmentait avec la dose du vaccin pour concerner 44% des participants vaccinés avec SCB-2019-30µg après la première et la deuxième injection. Après la première dose, les jeunes adultes ont signalé des EI locaux plus fréquemment (39 % tous les niveaux de dose combinés) que les adultes plus âgés (21 %), mais les taux d'incidence étaient similaires dans les deux groupes d'âge (35 % et 34 % respectivement) après la deuxième dose.

Après la première dose de SCB-2019 non adjuvé, les EI systémiques sollicités étaient peu fréquents et similaires au placebo dans les groupes 3μg et 9 μg, mais 50 % des 30μg ont déclaré des EI de grade 1 ou 2. Ces taux étaient plus faibles après les deuxièmes doses. Avec AS03, les EI systémiques étaient plus fréquents et non liés à la dose (25-38 % par groupe après la première dose et 44-56 % après la deuxième dose avec une augmentation concomitante des EI de grade 2). Deux EI de grade 3 (fatigue et myalgie) ont été signalés. Les EI les plus fréquents étaient les céphalées, la fatigue, les myalgies et la fièvre (6 cas de grade 1 ou 2 après la deuxième dose). Avec CpG/Alum, le taux d’EI après la première dose était équivalent au taux rapporté avec AS03, mais sans augmentation après la seconde dose. Les EI systémiques signalés étaient plus faibles chez les adultes plus âgés après la première dose (17 %) que chez les jeunes adultes (38 %), et les taux globaux étaient similaires après la deuxième dose (30 % chez les adultes plus âgés et 34 % chez les jeunes adultes).

Pharmacodynamie

Phase 1

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin SCB-2019 enregistré sous le numéro NCT04405908, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.03.20243709) et dans la revue Lancet (https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00241-5).

Avec SCB-2019 non adjuvé, les taux d’IgG anti-SCB-2019 n’ont pas augmenté après la première injection, quelle que soit ne niveau de dose. A J50, 3 receveurs avaient séroconverti (13%), avec des MGT faibles. Avec adjuvant, les réponses IgG  étaient dose-dépendantes après la première injection dans les deux groupes d’âge. Avec AS03, à J36, le taux de séroconversion était de 100% tous âges confondus avec les vaccins dosés à 3µg, 9µg ou 30µg, et les MGT étaient respectivement de 2815, 2510 et 4452 chez les jeunes adultes, et de 1567, 3227 et 3625 chez les adultes plus âgés (dans le groupe témoin la MGT était de 666 (IC 272-1628) ; ces taux restaient levés à J50. Avec CpG/Alum, à J36 les taux de séroconversion avec les vaccins dosés à 3µg, 9µg ou 30µg étaient respectivement de 81,3%, 93,3% et 93,3% tous âges confondus, et les MGT étaient respectivement de 428, 898 et 2 440 chez les adultes jeunes et de 174, 374 et 572 chez les adultes plus âgés ; ces taux restaient stables à J50. La production d’anticorps de liaison compétitifs au récepteur ACE2 était similaire à celui observé pour les IgG SCB-2019. Avec SCB-2019 non adjuvé, le taux seul un receveur avait séroconverti. Avec AS03, à J36, le taux de séroconversion avec les vaccins dosés à 3µg, 9µg ou 30µg était respectivement de 93,8%, 100% et 100%, avec des MGT 435, 445 et 754 chez les jeunes adultes, et de 288, 688 et 574 chez les adultes plus âgés. A J50 les taux étaient toujours supérieurs à celui du groupe témoin (144 - IC 54-386). Avec CpG/Alum, à J36 les taux de séroconversion avec les vaccins dosés à 3µg, 6µg ou 9µg étaient respectivement de 50%, 80% et 93,3% tous âges confondus, et les MGT étaient respectivement de 77, 165 et 494 chez les adultes jeunes et de 32, 72 et 80 chez les adultes plus âgés. L'activité de neutralisation du virus de type sauvage SARS-CoV-2 obtenue après vaccination a montré une réponse similaire aux anticorps IgG se liant à la SCB-2019. Aucune augmentation de l'activité neutralisante n'a été observée avec le SCB-2019 sans adjuvant, avec seulement une séroconversion. Avec AS03, à J36, le taux de séroconversion avec les vaccins dosés à 3µg, 9µg ou 30µg était respectivement de 93,8%, 100% et 100% avec des MGT MN50 proportionnelles à la dose et similaires dans quel que soit le groupe d’âge (1280, 1810 et 3948 chez les jeunes adultes, et 1076, 3320 et 1174 chez les adultes plus âgés). Ces taux persistaient à J50. Avec CpG/Alum, à J36 les taux de séroconversion avec les vaccins dosés à 3µg, 9µg ou 30µg étaient respectivement de 87,5%, 86,7% et 93,3% tous âges confondus, et les MGT étaient respectivement de 190, 494 et 1050 chez les adultes jeunes et de 123, 263 et 190 chez les adultes plus âgés. Dans le groupe témoin la MGT MN50 était de 717 (IC 213-2417).

Lorsque les corrélations entre les réponses immunitaires évaluées par les trois différents tests ont été étudiées dans des sérums de convalescents et de vaccinés, il y avait des relations linéaires très significatives entre chacun des trois tests.

Une réponse à médiation cellulaire de type TH1 spécifique de la protéine-S du SARS-CoV-2 a été observée dans les deux groupes de vaccins avec adjuvant, avec une augmentation des cellules T CD4+ positives productrices d’interféron-γ et/ou à d'IL-2 après la première dose, qui a encore augmenté après la deuxième dose. Aucune réponse à médiation cellulaire n'a été observée avec SCB-2019 sans adjuvant, et aucune augmentation des réponses de type Th2 ou Th17 n’a été identifiée dans aucun groupe.