Plant-derived VLP

Description

Vaccin recombinant VLP (virus-like particles) anti-covid 19 avec adjuvant.

Classe

Inerte
- VLP

Indications

Essais cliniques en cours.

Phase 1

Les résultats d’analyse primaire au jour 42 d’un essai clinique de phase 1 du vaccin CoVLP (Medicago) (vaccin à particules pseudo-virales produit par transfection transitoire de plantes de Nicotiana benthamiana qui présentent à leur surface des trimères de protéine S du SARS-COV-2), enregistré sous le numéro NCT04450004,sont accessibles en ligne (doi.org/10.1101/2020.11.04.20226282). Il s'agit de résultats non revus par les pairs.

Il s'agissait d'une étude randomisée, en partie en aveugle. Le vaccin CoVLP a été administré en intramusculaire à J0 et J21 à trois niveaux de dose (3,75 μg, 7,5 μg et 15 μg) chaque dose ayant été testée sans adjuvant ou avec soit CpG 1018, soit AS03, deux adjuvants. L’étude a inclus 180 adultes sans antécédent, séronégatifs pour leSARS-CoV-2, âgés de 18 à 55 ans. Ils ont été répartis de manière homogène dans les 9 bras de cette étude qui était destinée à évaluer la sécurité, la tolérance et l’immunogénicité du vaccin. La tolérance a été évaluée au cours des 7 jours suivant chaque injection et sera poursuivie sur 6 mois. Elle a porté sur les événements indésirables (EI) locaux et systémiques qui ont été classés en fonction de leur gravité. La réponse immunitaire à médiation humorale a été évaluée à J0, J21 et J42 par l’étude de : (1) la production des anticorps anti-spike par ELISA, le résultat ayant été exprimé en moyenne géométrique des titres d’anticorps (MGT)  (le titre a été défini comme la dilution inverse de l'échantillon pour laquelle la DO était égale à une valeur de seuil fixée), (2) la production d’anticorps neutralisants évaluée à l'aide de pseudovirus du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) transduits dans des cellules HEK293T qui avaient auparavant été transduites avec la protéine S du SARS-Cov-2, le titre de neutralisation ayant été établi comme la dilution inverse correspondant à la neutralisation à 50 % (NT50), (3) la production d’anticorps neutralisants évaluée par test de neutralisation de l’effet cytopathogène (ECP) du virus vivant (PRNT), le titre de micrononeutralisation (MNt) ayant été défini comme l’inverse de la plus forte dilution de l'échantillon qui protège de l'ECP au moins 50% des cellules. Les réponses des anticorps anti-spike et neutralisants ont été comparées à 23 échantillons de sérum de convalescence provenant de patients symptomatiques de Covid-19. La réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée à l'aide d'un test ex-vivo évaluant la production d’IFN gamma et d’IL4 des cellules mononuclées du sang périphérique après stimulation par un pool de peptides correspondant à la séquence complète de la protéine de pointe SARS-Cov-2. Un total de 180 participants (102 femmes pour 78 hommes, âge moyen de 34,3 ans) a été recruté pour l'étude.

Les auteurs ont concluent que  le vaccin CoVLP administré avec le CpG1018 ou l'AS03 a un profil de sécurité similaire à celui d'autres vaccins candidats contre le SRAS-CoV-2. Ils considèrent que le vaccin CoVLP (3,75 g) adjuvé par AS03 présente un bon rapport bénéfice/risque et soutiennent la transition de cette formulation vers des études dans des populations élargies et vers des évaluations d'efficacité. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 2

Phase 2/3

Posologie

Deux doses : J0 et J21.

Mode d'administration

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Effets indésirables

Essais cliniques en cours.

Phase 1

Les résultats d’analyse primaire au jour 42 d’un essai clinique de phase 1 du vaccin CoVLP, enregistré sous le numéro NCT04450004,sont accessibles en ligne (doi.org/10.1101/2020.11.04.20226282). La fréquence des réactions locales après la première dose variait entre 25% et 30% avec CoVLP sans adjuvant et entre 80 et 100% avec CoVLP+AS03 et 80 et 85% avec CoVLP+CpG ((pas d’effet « dose »). Après rappel, la fréquence des réactions était peu différente. La douleur était la réaction locale la plus fréquente (30% sans adjuvant, 80% avec). Après la première injection, une réaction systémique était notée dans 25% à 40% des cas avec CoVLP sans adjuvant et dans 30% à 70% avec CoVLP+adjuvant sans réelle différence entre les adjuvants et sans effet évident de la dose. Après rappel, la fréquence restait inchangée avec CoVLP sans adjuvant. Avec adjuvants, la fréquence des effets s’accroit avec CoVLP+AS03 concernant 85% à 90% des participants et reste inchangée avec CoVLP+CpG. Aucune réaction fébrile n’était notée lors de la primovaccination ; lors du rappel, elle concernait 25 à 40% des participants avec CoVLP+ AS03 mais aucun des vaccinés avec CoVLP seul ou avec CoVLP+CpG. Une céphalée était l’effet systémique le plus fréquemment rapporté. La plupart des EI locaux et systémiques étaient légers ou modérés et transitoires. Aucun EI de grade 4 n’a été relevé. Les EI de grade 3 étaient rares et quasi exclusivement notés lors du rappel avec CoVLP+adjuvant.

Pharmacodynamie

Essais cliniques en cours.

Phase 1

Les résultats d’analyse primaire au jour 42 d’un essai clinique de phase 1 du vaccin CoVLP, enregistré sous le numéro NCT04450004,sont accessibles en ligne (doi.org/10.1101/2020.11.04.20226282).

CoVLP seul n'a provoqué qu'une faible de type IgG anti-spike avec la dose la plus élevée et une réponse de type anticorps de neutralisant faible à nulle, même après le rappel. L'ajout de l'un ou l'autre adjuvant a augmenté les réponses anticorps à la plupart des niveaux de dose de CoVLP et les changements ont été plus prononcés après la deuxième dose, la meilleure réponse étant obtenue avec l’association CoVLP +AS03. IgG anti-spike : A J0 les MGT varient entre 50 et 64,8 selon les groupes. Après une dose de vaccin (J21) à 3,75 μg, 7,5 μg et 15 μg les MGT étaient respectivement de 75,1, 54,4 et 93 sans adjuvant, de 220,8, 305,7 et 673,9 avec CpG1018 et de 4 354, 4 550,3 et 3 464,3 avec AS03. A J42, c’est-à-dire 21 jours après l’injection de rappel les MGT étaient respectivement de 496,1, 471 et 711,5 sans adjuvant, 11 544,6, 20 811,1 et 22 598,3 avec CpG1018 et de 295 239,6, 342 989,1 et 173 457,2 avec AS03. La MGT était de 19 841 dans le groupe des 35 patients convalescents témoins. Ac neutralisant de pseudovirus (NT50) : A J0, il n’y avait pas d’Ac détectés d’où une MGT à 5 dans tous les groupes. A J21, on notait une augmentation significative de la MGT exclusivement avec AS03 avec des MGT respective de 41,6, 37,8 et 23,6  pour des doses de 3,75 μg, 7,5 μg et 15 μg. A J42 les MGT étaient respectivement de 2118,3, 18883,8 et 1200,9 toujours avec AS03. Avec CpG1018  la MGT maximale était obtenue avec le vaccin à 15µg (118,1). Sans adjuvant la MGT à J42 variait de 7,9 avec le vaccin à 3,75µg à 11,2 avec le vaccin à 15µg. Dans le groupe témoin la MGT était de 91. Ac neutralisant l’ECP (MNt50) : A J0, la MGT variait de 5 à 5,4. A J21, on notait une augmentation significative de la MGT exclusivement avec AS03 avec des MGT respective de 29,3, 29,8 et 21,1  pour des doses de 3,75 μg, 7,5 μg et 15 μg. A J42 les MGT étaient respectivement de 811,3, 1325 et 937 toujours avec AS03. Avec CpG1018  la MGT maximale à J42 sera obtenue avec les vaccins à 7,5 et 15µg avec 157. Sans adjuvant la MGT variait de 7,2 avec le vaccin à 3,75µg à 33,6 avec le vaccin à 15µg.

Les réponses cellulaires avec CoVLP seul (IFN gamma et IL-4) étaient détectables à J42 mais n'étaient que légèrement supérieures aux niveaux de fond. Avec CoVLP+AS03 la production d’IFN gamma a augmenté : la M SFU variait de 59 à 88 à J21 et de 281 à 628 à J42. Pour la production d’IL4 les résultats étaient comparables avec une augmentation de la réponse dès la première dose. Avec CoVLP+CpG1018 les réponses IFN avaient augmenté significativement après deux doses mais de manière moindre à la réponse obtenue avec CoVLP+AS03.