Essais cliniques en cours

Description

Vaccin sous-unitaire (protéine S recombinante) avec adjuvant (squalène).

Classe

Inerte
- Protéine recombinante

Indications

Essais cliniques en cours

Phase 1

Les résultats d’un essai clinique de phase 1 enregistré sous le numéro NCT04495933 du vaccin SARS-CoV-2 Sclamp (Université du Queensland) ont été publiés en ligne avant relecture par les pairs par la revue Lancet. Le vaccin SARS-CoV-2 Sclamp est constitué de la protéine S recombinante du SARS-CoV-2 sous sa forme trimérique maintenue dans sa conformation pré-fusionnelle grâce à un système de « pince » (« clamp ») constitué d’un motif d’acides aminés de la glycoprotéine 41 du VIH. Ce vaccin est adjuvé par MF59, un adjuvant de la classe des squalènes.

Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo (sérum physiologique), destiné à évaluer la sécurité, la tolérance et l’immunogénicité du vaccin administré en intramusculaire (deltoïde) à J1 et J29. L’étude a inclus 120 adultes (âge compris entre 18 et 55 ans) sans antécédent de covid (sérologie négative) et n’ayant eu aucun contact avec des personnes présentant un covid actif ou un antécédent de covid. Tous les participants ont été testés par PCR SARS-CoV-2 à l’inclusion. Cinq groupes ont été constitués qui recevaient respectivement : 2 doses du vaccin à 5 µg (groupe A, n=32), 2 doses du vaccin à 15 µg (groupe B, n=32), 2 doses du vaccin à 45 µg (groupe C, n=28), une dose du vaccin à 45 µg puis une dose de placebo (groupe D, n=28). Le ratio vacciné:placebo dans chacun des groupes était respectivement de 3:1, 3:1, 6:1, 6:1. La population de l’étude qui était composée de 54,2% d’homme, avait un âge moyen de 32,5 ans et un IMC moyen de 25,13. L’étude de sécurité et de tolérance a porté sur les effets sollicités locaux et systémiques enregistrés au cours des 7 jours suivant chacune des dose et sur les effets non sollicités signalés au cours des 57 jours de l’étude. L’immunogénicité a été évaluée par l’étude de la réponse immunitaire de type humorale et cellulaire.

Les auteurs concluent qu'un vaccin sous-unitaire comprenant une protéine recombinante de type spike, dérivée de cultures de cellules de mammifères, stabilisée par clamp moléculaire et formulée dans un adjuvant à base de squalène, suscite de fortes réponses immunitaires avec un excellent profil de sécurité. Cependant, le peptide gp41 induit une interférence avec les tests de diagnostic de l'infection à VIH, qui crée un obstacle probable à une utilisation généralisée du vaccin. Compte tenu du niveau élevé de thermostabilité et de la facilité de fabrication de ces vaccins stabilisés, ils considèrent justifié de poursuivre le développement en utilisant d'autres supports de fixation moléculaire. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Posologie

Deux doses à J0 et J28

Mode d'administration

Intramusculaire

Effets indésirables

Essais cliniques en cours

Phase 1

Résultats de l'étude de tolérance de l’essai de phase 1 enregistré sous le numéro  NCT04495933 publiés en ligne avant relecture par les pairs par la revue Lancet.

Dans l'ensemble, le vaccin contre le SRAS-CoV-2 Sclamp a été bien toléré. Des EI sollicités sont survenus chez 79,2%, 91,7%, 95,8%, 87,5% et 83,3% des participants vaccinés avec le placebo, deux doses à 5μg, deux doses à 15μg, une dose unique à 45μg et deux doses à 45μg, respectivement. Des EI non sollicité ont été observés chez 29,2%, 54,2%, 29,2%, 29,2% et 33,3% des participants vaccinés dans ces mêmes groupes, mais les taux d’EI non sollicités liés au vaccin dans les n’étaient respectivement que de 4,2%, 16,7%, 12,5%, 4,2% et 16,7%. Il n'y a eu aucun EI  grave au cours de l’étude. 

La douleur et la sensibilité au point d'injection étaient les EI locaux les plus fréquents, signalés par 45 à 60 % des vaccinés ayant reçu une quelconque dose de SRAS-CoV-2 Sclamp, contre 10 à 20 % de ceux ayant reçu un placebo. Ces taux ne différaient pas entre la primovaccination et le rappel. Trois épisodes de douleur de grade 3 ont été rapportés respectivement dans le groupe placebo, le groupe 5μg et le groupe 45μg à deux doses. Les taux d'EI systémiques étaient similaires dans les groupes placebo et vaccinés. L'EI systémique le plus fréquent était une céphalée, suivi de la fatigue et des malaises. Quatre EI systémiques de grade 3 ont été signalés. Il s’agissait d’un cas de vomissements signalés après une première dose de placebo, d’un cas associant frissons, myalgie, maux de tête, fatigue et malaise signalés après une première dose à 45μg, d’un cas de céphalées signalées après une deuxième dose de placebo, et d’un cas de malaise après une deuxième dose de vaccin 5μg. Il n'y a pas eu de fièvre après la première dose, et un cas de fièvre modérée (38,5°C-38,9°C)  a été signalé après la deuxième dose du vaccin 5μg.

Pharmacodynamie

Essais cliniques en cours

Phase 1

Résultats de l'étude d'immunogénicité de l’essai de phase 1 enregistré sous le numéro  NCT04495933 publiés en ligne avant relecture par les pairs par la revue Lancet.

Réponse humorale : Les réponses anticorps (IgG anti-SARS-CoV-2)au vaccin ont augmenté de manière similaire dans tous les groupes à deux doses, quel que soit le niveau de dose. La comparaison des MGT-IgG obtenues à J29 (après une dose) et à J57 (28 jours après la seconde dose) montrait une augmentation des titres d’un facteur 10. Les taux de séroconversion pour deux doses du vaccin 5μg, 15μg et 45μg étaient de 95,8%, 100% et 100%, et de 12,5% pour la dose unique de 45μg aux deux jours. Les tests de microneutralisation du SARS-CoV-2 à J29, après une dose de vaccin, ont montré que les MGT-Ac-neut chez les vaccinés ne différaient pas du placebo. A J57, après deux doses, les MGT-Ac-neut chez les vaccinés étaient significativement plus élevés que les MGT-Ac-neut du placebo et d’un panel de sérums de convalescents du covid. Les titres obtenus chez les vaccinés étaient similaires quelle que soit la concentration d’antigène vaccinal. Les tests de neutralisation de la fixation du site RBD au récepteur ACE-2 ont montré une inhibition partielle, de l’ordre de 30%, de la fixation du domaine RBD au récepteur ACE-2 après la première dose dans tous les groupes. Ce taux d’inhibition est passé à plus de 80% pour 95,8% des participants ayant reçu deux doses à 5μg et 100% des participants ayant reçu deux doses des vaccins 15μg et 45μg. Les tests de neutralisation de pseudovirus ont mis en évidence que la production d’anticorps neutralisants contre les variantes de la glycoprotéine S de pseudovirus, dont la souche index Wuhan et la variante N501Y, étaient similaires aux réponses observées contre le SARSCoV-2 vivant et ce dans tous les groupes vaccinés.
L’étude a montré que les anticorps vaccinaux de type IgG ciblaient les sous-domaines S1, S2 et RBD des glycoprotéines S et le domaine de clamp. L’étude des isotypes a montré une réponse de type IgG1 et IgG3, ce qui indiquait une forte réponse Th1. Une réponse IgA élevée a été mise en évidence à la première dose, puis a rapidement diminué, malgré une deuxième dose. Les réponses IgG aux bêta-coronavirus humains ont augmenté après la vaccination. La part des anticorps sériques spécifiques du "clamp" représentait de 10 à 40% de la réponse anticorps. 
La réaction croisée qu’entraîne la réponse immunitaire déclenchée par les séquences gp41 du VIH-1 qui composent le clamp avec les tests sérologiques de dépistage du VIH a été évaluée. Une réaction croisée a été mise en évidence avec les trousses de diagnostic qui utilisaient une gp41 recombinante comme réactif de détection, alors que celles qui utilisaient des peptides de synthèse de la gp41 étaient non réactifs, les séquences immunodominantes utilisées dans les tests à base de peptides n'étant pas présentes dans le clamp moléculaire du vaccin.

Réponse cellulaire : Le vaccin SARS-CoV-2 Clamp entraîne une réponse lymphocytaire T CD4+ spécifique de la protéine S du SARS-CoV-2. La réponse de type Th1 était maximale deux semaines après la deuxième dose (J43) et indépendante de la concentration antigénique des vaccins. La réponse cytokinique la plus élevée concernait le TNF-alpha suivi par l’IL-2 et l’IFN-gamma. Une réponse cellulaire liée à des lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels était également identifiée ; elle était significativement plus élevée pour le TNF-alpha+IL-2, le TNF-alpha+IL-2+ IFN-gamma, et TNF-alpha+IFN-gamma. L'analyse de la réponse de type Th2 a montré une augmentation significative et proportionnelle à la dose du sous-ensemble de lymphocytes T CD4+ doublement positif IL-4/IL-13 après une ou plusieurs doses du vaccin. Le vaccin n’a pas entraîné de réponse de type T CD8+ et il n’a pas été mis en évidence de marqueurs de cytotoxicité à médiation cellulaire.

Deux doses de vaccin SARS-CoV-2 Sclamp 5μg et 15μg ont induit une augmentation significative des cellules sécrétrices d'anticorps (ASC). Cependant, une augmentation significative des cellules T folliculaires de type 1 (cTfh1) n'a été observée qu'avec la dose de 5μg par rapport au placebo.

L'activation des lymphocytes T CD4+ est fortement corrélée à des réponses humorales robustes. Les corrélations les plus élevées entre réponse anticorps et activation des cellules se sont produites dans le groupe 15μg à deux doses.

Composants non antigéniques