Des résultats intermédiaires positifs de phase III pour un vaccin thérapeutique personnalisé à ARNm contre le mélanome

Ces derniers jours, de nombreux médias et réseaux sociaux se sont fait l’écho d’un communiqué des laboratoires Merck et Moderna annonçant les résultats intermédiaires d’une étude de phase III encore en cours. L’étude, intitulée INTerpath-001, évalue l’association d’un vaccin expérimental au pembrolizumab (KEYTRUDA®, produit par Merck), chez des patients ayant subi l’ablation complète d’un mélanome et ne présentant plus de maladie décelable. Elle fait suite à un essai de phase IIb dont les premiers résultats positifs avaient été annoncés en 2022 (1).

Le pembrolizumab est un anticorps dirigé contre la protéine PD-1, présente notamment à la surface des lymphocytes T. En bloquant l’interaction entre PD-1 et son ligand PD-L1, il lève un mécanisme d’inhibition de la réponse immunitaire que les cellules tumorales peuvent utiliser pour échapper au système immunitaire. Les lymphocytes T peuvent ainsi retrouver leur capacité à reconnaître et détruire les cellules tumorales. Il s’agit d’une immunothérapie aujourd’hui utilisée dans le traitement de nombreux cancers, seule ou en association avec d’autres traitements selon les indications. Dans le mélanome, le pembrolizumab est notamment utilisé comme traitement adjuvant après résection de certaines formes à haut risque de récidive. Malgré les progrès obtenus, des récidives restent possibles et de nouvelles améliorations thérapeutiques sont donc attendues.

Dans l’étude INTerpath-001, les investigateurs ont cherché à savoir si l’association au pembrolizumab d’un produit totalement innovant pouvait réduire le risque de récidive chez des patients dont le mélanome cutané de stade IIB, IIC, III ou IV avait été entièrement retiré, qui ne présentaient plus de maladie décelable et n’avaient pas reçu auparavant de traitement systémique (2).

Le produit testé, l’intismeran autogene (V940 ou mRNA-4157), est un vaccin thérapeutique d’un genre nouveau, désigné par ses développeurs comme une « thérapie néoantigénique individualisée ». Utilisant la technologie de l’ARN messager, développée à grande échelle pour la prévention de la covid 19, il est conçu pour induire chez chaque patient une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes propres à sa tumeur.

Pour cela, un échantillon de la tumeur prélevé lors de la biopsie ou de l’intervention chirurgicale est analysé par séquençage afin d’identifier les mutations présentes dans les cellules cancéreuses. Certaines de ces mutations entraînent la production de protéines anormales, dont des fragments peuvent être reconnus comme étrangers par le système immunitaire : les « néoantigènes ». Parmi les néoantigènes propres à la tumeur de chaque patient, ceux qui paraissent les plus susceptibles d’induire une réponse immunitaire efficace sont sélectionnés, notamment à l’aide d’outils bio-informatiques et d’intelligence artificielle. Un ARNm synthétique codant jusqu’à 34 de ces néoantigènes est alors produit spécifiquement pour le patient et incorporé au vaccin.

Dans l’étude INTerpath-001, randomisée et menée en double aveugle, 1 137 patients ont été répartis selon un ratio de deux pour un. Deux tiers ont reçu l’intismeran, à la dose de 1 mg par voie intramusculaire toutes les trois semaines jusqu’à neuf doses, associé au pembrolizumab, administré par perfusion intraveineuse toutes les six semaines jusqu’à neuf cycles. Dans le groupe contrôle, les patients ont reçu le pembrolizumab selon le même schéma, associé à un placebo administré par voie intramusculaire. Le traitement pouvait se poursuivre pendant environ un an, sauf récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. L’étude, menée dans de nombreux centres à travers le monde, a débuté en juillet 2023.

Le principal critère d’évaluation est la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). Parmi les critères secondaires figurent notamment la survie sans métastase à distance (distant metastasis-free survival, DMFS) et la survie globale.

Alors que l’étude se poursuit, une analyse intermédiaire prédéfinie a montré que, pour les deux premiers critères, l’association pembrolizumab-intismeran était plus efficace que le pembrolizumab seul : « Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'association de l'intismeran et de KEYTRUDA en traitement adjuvant a démontré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la survie sans récidive (RFS) et de la survie sans métastase à distance (DMFS) par rapport à KEYTRUDA seul, chez des patients atteints d'un mélanome cutané de stade IIB, IIC, III ou IV totalement réséqué et n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable. Conformément au protocole de l'essai, l'étude se poursuivra afin d'évaluer d'autres critères d'évaluation secondaires clés, notamment la survie globale (OS). » (3).

Les résultats détaillés ne sont pas encore disponibles et doivent faire l’objet de prochaines communications scientifiques. Il n’est donc pas encore possible de connaître l’ampleur exacte du bénéfice observé ni son éventuel effet sur la survie globale. Toutefois, les responsables de l’étude évoquent une avancée importante et ces premiers résultats ont été accueillis avec beaucoup d’intérêt par les spécialistes (4).

Depuis des décennies, de nombreux travaux cherchent à stimuler, par vaccination, une réponse immunitaire dirigée contre les tumeurs. Si de telles réponses immunitaires ont déjà pu être obtenues, leur traduction en bénéfice clinique convaincant s’est longtemps révélée difficile. Les résultats d’INTerpath-001 suggèrent qu’un obstacle important pourrait aujourd’hui avoir été franchi grâce à la combinaison d’une immunothérapie anti-PD-1 et d’un vaccin personnalisé ciblant les néoantigènes tumoraux.

La technologie de l’ARN permet en effet de produire pour chaque patient un vaccin codant une sélection de néoantigènes propres à sa tumeur, afin d’induire notamment des réponses lymphocytaires T capables de reconnaître les cellules tumorales. Son association à un traitement qui combat l’un des mécanismes permettant aux tumeurs d’échapper à la réaction immunitaire, comme le pembrolizumab, joue probablement un rôle déterminant. Selon Georgina Long, investigatrice principale de l’étude INTerpath-001, « L'association de l'intismeran et du pembrolizumab pourrait instaurer un nouveau paradigme thérapeutique dans le traitement adjuvant du mélanome, en aidant les patients à rester exempts de cancer plus longtemps » (3). À l’avenir, d’autres combinaisons, éventuellement encore plus efficaces ou mieux adaptées à certaines situations, pourront être étudiées.

Ces résultats suscitent beaucoup d’espoirs pour le traitement des cancers, au-delà du seul mélanome. Le programme de développement de l’intismeran comprend déjà des essais dans plusieurs autres tumeurs, notamment les cancers bronchiques non à petites cellules, de la vessie et du rein, ainsi que des études concernant notamment le cancer du pancréas et de l’estomac.

Rendre de tels traitements personnalisés largement accessibles constituera cependant un défi majeur. La caractérisation génétique de la tumeur, la sélection des néoantigènes puis la fabrication d’un produit propre à chaque patient nécessitent actuellement plusieurs semaines à plusieurs mois. Ce délai pourrait constituer une limite importante, notamment chez certains patients atteints de cancers rapidement évolutifs. Les coûts liés à cette production individualisée représenteront également un élément essentiel à prendre en compte si l’efficacité de cette approche est confirmée.

Références

1. H. Tolou. Des vaccins pour soigner les cancers.
2. Institut national du cancer. Étude INTerpath-001.
3. Merck et Moderna. Communiqué de presse, 19 août 2026.
4. R. Fieldhouse et M. Basu. Moderna cancer vaccine stops melanoma returning: what’s next for personalized treatments? Nature. 20 août 2026. doi: 10.1038/d41586-026-02612-3.