APEXXNAR

Pharmacodynamie

Classe pharmacothérapeutique : vaccins, vaccins pneumococciques.

Code ATC : J07AL02. 

1. Mécanisme d’action   

Apexxnar contient 20 polysaccharides capsulaires pneumococciques, tous conjugués à une protéine vectrice CRM197, qui modifie la réponse immunitaire au polysaccharide, passant d’une réponse indépendante des lymphocytes T à une réponse dépendante des lymphocytes T. La réponse dépendante des lymphocytes T entraîne à la fois une augmentation de la réponse en anticorps et la génération de lymphocytes B à mémoire, ce qui permet une réponse anamnestique (rappel) lors d’une nouvelle exposition à la bactérie.

La vaccination avec Apexxnar induit la production d’anticorps sériques et une mémoire immunologique contre les sérotypes contenus dans le vaccin. Chez les adultes, les niveaux d’anticorps circulants qui sont en corrélation avec la protection contre les maladies pneumococciques n’ont pas été clairement définis.

2. Efficacité clinique

Aucune étude d’efficacité n’a été réalisée avec Apexxnar.

3. Données d’immunogénicité

3.1. Essais cliniques portant sur Apexxnar chez l’adulte

Trois essais cliniques de phase III, B7471006, B7471007 et B7471008 (étude 1006, étude 1007 et étude 1008), ont été menés aux États-Unis et en Suède en vue d’évaluer l’immunogénicité d’Apexxnar dans différents groupes d’âge d’adultes et chez des participants qui étaient soit naïfs de vaccin pneumococcique, soit précédemment vaccinés avec Prevenar 13, PPSV23 ou les deux.

Chaque étude a inclus des participants qui étaient en bonne santé ou immunocompétents présentant des affections sous-jacentes stables, comme une maladie cardiovasculaire chronique, une maladie pulmonaire chronique, des troubles rénaux, un diabète sucré, une maladie hépatique chronique, ainsi que des affections et des comportements médicaux à risque (par exemple, tabagisme) connus pour augmenter le risque de pneumonie pneumococcique grave et de MIP. Dans l’étude pivot (étude 1007), ces facteurs de risque ont été identifiés chez 34 %, 32 % et 26 % des participants âgés de 60 ans et plus, de 50 à 59 ans et de 18 à 49 ans, respectivement. Un état médical stable était défini comme un état médical n’ayant pas nécessité de modification significative du traitement au cours des 6 semaines précédentes (c’est-à-dire le passage à une nouvelle catégorie de traitement en raison de l’aggravation de la maladie) ou toute hospitalisation pour aggravation de la maladie dans les 12 semaines précédant la réception du vaccin à l’étude.

Dans chaque étude, les réponses immunitaires provoquées par Apexxnar et les vaccins pneumococciques témoins ont été mesurées grâce à un test d’activité opsonophagocytaire (OPA). Les tests OPA mesurent les anticorps fonctionnels contre S. pneumoniae.

3.2. Comparaison des réponses immunitaires d’Apexxnar à celles de Prevenar 13 et de PPSV23

Dans le cadre d’un essai clinique de non-infériorité, randomisé, contrôlé contre comparateur actif, en double aveugle (étude pivot 1007) portant sur Apexxnar aux États-Unis et en Suède, des participants de 18 ans et plus naïfs de vaccin pneumococcique ont été recrutés dans 1 des 3 cohortes en fonction de leur âge au moment du recrutement (18 à 49 ans, 50 à 59 ans et ≥ 60 ans) et ont été randomisés pour recevoir Apexxnar ou un vaccin témoin. Les participants âgés de 60 ans et plus ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir Apexxnar (n = 1 507) suivi, 1 mois plus tard, de l’administration d’un placebo ou de Prevenar 13 (n = 1 490), et de l’administration de PPSV23 1 mois plus tard. Les participants âgés de 18 à 49 ans et de 50 à 59 ans ont été répartis au hasard (rapport de 3/1) ; ils ont reçu une dose d’Apexxnar (18 à 49 ans : n = 335 ; 50 à 59 ans : n = 334) ou de Prevenar 13 (18 à 49 ans : n = 112 ; 50 à 59 ans : n = 111).

Les moyennes géométriques des titres (MGT) de l’OPA spécifiques du sérotype ont été mesurées avant la première vaccination et 1 mois après chaque vaccination. La non-infériorité des réponses immunitaires, les MGT de l’OPA 1 mois après la vaccination, avec Apexxnar par rapport à un vaccin témoin pour un sérotype a été déclarée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % bilatéral pour le rapport des MGT (Apexxnar/Prevenar 13 ; Apexxnar/PPSV23) pour ce sérotype était supérieure à 0,5.

Chez les participants âgés de 60 ans et plus, les réponses immunitaires aux 13 sérotypes appariés provoquées par Apexxnar étaient non inférieures à celles provoquées par Prevenar 13 pour les mêmes sérotypes 1 mois après la vaccination. En général, des moyennes géométriques des titres numériquement plus faibles ont été observées avec Apexxnar dans les sérotypes appariés par rapport à Prevenar 13 (tableau 1) ; cependant, la pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les réponses immunitaires induites par Apexxnar à 6/7 sérotypes supplémentaires étaient non inférieures à celles induites par PPSV23 aux mêmes sérotypes 1 mois après la vaccination. La réponse au sérotype 8 n’a pas satisfait au critère de non-infériorité statistique préétabli (la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour le rapport des MGT est de 0,49 au lieu de > 0,50) (tableau 1). La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Des analyses de soutien pour d’autres critères d’évaluation du sérotype 8 dans le groupe Apexxnar ont révélé des résultats favorables. Il s’agit notamment d’une augmentation du ratio des moyennes géométriques des titres (GMFR) de 22,1 entre avant la vaccination et 1 mois après la vaccination, 77,8 % des participants ont obtenu une augmentation ≥ 4 fois des titres OPA entre avant la vaccination et 1 mois après la vaccination, et 92,9 % des participants ont obtenu des titres OPA ≥ LIQ 1 mois après la vaccination.

Tableau 1 : MGT de l’OPA 1 mois après la vaccination chez les participants âgés de 60 ans et plus ayant reçu Apexxnar par rapport à Prevenar 13 pour les 13 sérotypes appariés et à PPSV23 pour les 7 sérotypes supplémentaires (étude 1007) ^{a, b, c, d}

Abréviations : 

IC = intervalle de confiance ; MGT = moyenne géométrique des titres ; LIQ = limite inférieure de quantification ; N = nombre de participants ; OPA = activité opsonophagocytaire ; PPSV23 = vaccin pneumococcique polyosidique (23-valent).

a : l’étude 1007 a été menée aux États-Unis et en Suède ;
b : la non-infériorité pour un sérotype était satisfaite si la limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral pour le rapport des MGT (rapport Apexxnar/comparateur) était supérieure à 0,5 (critère de non-infériorité de 2 fois) ;
c : les résultats des tests inférieurs à la LIQ ont été fixés à 0,5 × LIQ dans l’analyse ;
d : population d’immunogénicité évaluable ;
e : les MGT et les rapports des MGT ainsi que les IC bilatéraux associés étaient basés sur l’analyse destitres OPA transformés en logarithme à l’aide d’un modèle de régression avec le groupe vaccinal, le sexe, le tabagisme, l’âge au moment de la vaccination en années et les titres OPA transformés en logarithme à l’inclusion.

3.3. Immunogénicité chez les participants âgés de 18 à 59 ans

Dans l’étude 1007, les participants âgés de 50 à 59 ans et les participants âgés de 18 à 49 ans ont été répartis au hasard (rapport de 3/1) pour recevoir 1 vaccination avec Apexxnar ou Prevenar 13. Les MGT de l’OPA spécifiques du sérotype ont été mesurées avant la vaccination et 1 mois après la vaccination. Avec les deux vaccins, des réponses immunitaires plus élevées ont été observées chez les jeunes participants par rapport aux participants plus âgés. Une analyse de non-infériorité d’Apexxnar dans le groupe d’âge le plus jeune par rapport à Apexxnar chez les participants âgés de 60 à 64 ans par sérotype a été réalisée pour soutenir l’indication chez les adultes âgés de 18 à 49 ans et de 50 à 59 ans. La non-infériorité était déclarée si la limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral pour le rapport des MGT (Apexxnar chez les participants âgés de 18 à 49 ans/60 à 64 ans et de 50 à 59 ans/60 à 64 ans) pour chacun des 20 sérotypes était > 0,5. Apexxnar a provoqué des réponses immunitaires aux 20 sérotypes du vaccin dans les deux groupes d’âge les plus jeunes qui n’étaient pas inférieures aux réponses des participants âgés de 60 à 64 ans 1 mois après la vaccination (tableau 2).

Bien qu’elle n’ait pas été prévue comme comparateur actif pour les évaluations d’immunogénicité dans l’étude, une analyse descriptive post hoc a révélé des moyennes géométriques des titres de l’OPA généralement numériquement plus faibles 1 mois après Apexxnar pour les sérotypes appariés par rapport à Prevenar 13 chez les participants âgés de 18 à 59 ans ; cependant, la pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Comme indiqué ci-dessus, les personnes présentant des facteurs de risque ont été incluses dans cette étude. Dans tous les groupes d’âge étudiés, en général, une réponse immunitaire numériquement plus faible a été observée chez les participants présentant des facteurs de risque par rapport aux participants sans facteurs de risque. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Tableau 2 : comparaison des MGT de l’OPA 1 mois après Apexxnar chez les participants âgés de 18 à 49 ans ou de 50 à 59 ans et chez les participants âgés de 60 à 64 ans (étude 1007) ^{a, b, c, d}

Abréviations : 

IC = intervalle de confiance ; MGT = moyenne géométrique des titres ; LIQ = limite inférieure de quantification ; N = nombre de participants ; OPA = activité opsonophagocytaire ; PPSV23 = vaccin pneumococcique polyosidique (23-valent).

a: l’étude 1007 a été menée aux États-Unis et en Suède ;
b : la non-infériorité pour un sérotype était satisfaite si la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour le rapport des MGT (rapport groupe d’âge le plus jeune/groupe d’âge de 60 à 64 ans) était supérieure à 0,5 (critère de non-infériorité de 2 fois) ;
c : les résultats des tests inférieurs à la LIQ ont été fixés à 0,5 × LIQ dans l’analyse ;
d : population d’immunogénicité évaluable ;
e : les MGT, les rapports des MGT et les IC bilatéraux associés étaient basés sur l’analyse des titres OPA transformés en logarithme à l’aide d’un modèle de régression avec le groupe d’âge, le sexe, le tabagisme et les titres OPA transformés en logarithme à l’inclusion. Les comparaisons entre les participants âgés de 18 à 49 ans et les participants âgés de 60 à 64 ans et entre les participants âgés de 50 à 59 ans et les participants âgés de 60 à 64 ans reposaient sur des modèles de régression distincts.

3.4. Immunogénicité d’Apexxnar chez les adultes précédemment vaccinés avec le vaccin pneumococcique

Un essai clinique randomisé, en ouvert, de phase III (étude 1006) a décrit les réponses immunitaires à Apexxnar chez des participants âgés de 65 ans et plus précédemment vaccinés avec PPSV23, avec Prevenar 13, ou avec Prevenar 13 suivi de PPSV23. Les participants précédemment vaccinés avec Prevenar 13 (Prevenar 13 uniquement ou suivi de PPSV23) ont été recrutés dans des sites aux États- Unis, tandis que les participants précédemment vaccinés avec PPSV23 uniquement ont également été recrutés dans des sites suédois (35,5 % dans cette catégorie).

Apexxnar a provoqué des réponses immunitaires aux 20 sérotypes du vaccin chez les participants âgés de 65 ans et plus ayant déjà reçu un vaccin pneumococcique (tableau 3). Les réponses immunitaires étaient plus faibles chez les participants des deux groupes qui avaient déjà reçu le vaccin PPSV23.

Tableau 3. MGT de l’OPA pneumococcique avant et 1 mois après Apexxnar chez les participants âgés de 65 ans et plus ayant déjà reçu un vaccin pneumococcique (étude 1006) ^{a, b, c, d}

Abréviations : 

IC = intervalle de confiance ; MGT = moyenne géométrique des titres ; LIQ = limite inférieure de quantification ; N = nombre de participants ; OPA = activité opsonophagocytaire ; PPSV23 = vaccin pneumococcique polyosidique (23-valent).

a : l’étude 1006 a été menée aux États-Unis et en Suède ;
b : les résultats des tests inférieurs à la LIQ ont été fixés à 0,5 × LIQ dans l’analyse ;
c : population d’immunogénicité évaluable ;
d : administration en ouvert d’Apexxnar ;
e : IC bilatéraux basés sur la distribution t de Student.

3.5. Réponses immunitaires chez les populations particulières

Les personnes présentant les affections décrites ci-dessous présentent un risque accru de maladie pneumococcique.

Apexxnar n’a pas fait l’objet d’études chez les participants infectés par le VIH ou ayant subi une greffe de moelle osseuse.

Les données disponibles issues des études cliniques menées avec Prevenar 13 (un vaccin pneumococcique conjugué composé de 13 conjugués polysaccharidiques également présents dans Apexxnar) sont limitées chez les adultes infectés par le VIH et chez les adultes ayant subi une greffe de moelle osseuse.

Les participants en bonne santé ou présentant des pathologies chroniques stables et non immunodépressives, dans tous les groupes d’âge analysés, ont présenté une réponse immunitaire plus faible avec Apexxnar par rapport à Prevenar 13 bien que les marges de non-infériorité prédéfinies aient été respectées. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

3.6. Infection par le VIH

Adultes n’ayant jamais reçu de vaccin pneumococcique.

Dans l’étude 6115A1-3002 (B1851021), 152 participants infectés par le VIH âgés de 18 ans et plus (CD4 ≥ 200 cellules/μl, charge virale < 50 000 copies/ml et absence de maladie active liée au syndrome d’immunodéficience acquise [SIDA]) et n’ayant pas reçu précédemment de vaccin pneumococcique ont été recrutés pour recevoir 3 doses de Prevenar 13. Conformément aux recommandations générales, une dose unique de PPSV23 a ensuite été administrée. Les vaccins ont été administrés à 1 mois d’intervalle. Les réponses immunitaires ont été évaluées chez 131 à 137 participants évaluables environ 1 mois après chaque dose du vaccin. Après l’administration de la première dose, Prevenar 13 a induit des taux d’anticorps, mesurés par les moyennes géométriques des concentrations (MGC) d’immunoglobuline G (IgG) et les MGT de l’OPA, qui étaient statistiquement significativement plus élevés que les taux avant la vaccination. Après l’administration de la deuxième et de la troisième dose de Prevenar 13, les réponses immunitaires étaient similaires ou supérieures à celles observées après l’administration de la première dose.

Adultes précédemment vaccinés avec PPSV23

Dans l’étude 6115A1-3017 (B1851028), les réponses immunitaires ont été évaluées chez 329 participants infectés par le VIH âgés de 18 ans et plus (nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 200 cellules/μl et charge virale < 50 000 copies/ml) précédemment vaccinés avec PPSV23 administré au moins 6 mois avant le recrutement. Les participants ont reçu 3 doses de Prevenar 13 : lors du recrutement, 6 mois et 12 mois après l’administration de la première dose de Prevenar 13. Après la première vaccination, Prevenar 13 a induit des taux d’anticorps, mesurés par les MGC d’IgG et les MGT de l’OPA, qui étaient statistiquement significativement plus élevés que les taux avant la vaccination. Après l’administration de la deuxième et de la troisième dose de Prevenar 13, les réponses immunitaires étaient comparables ou supérieures à celles observées après l’administration de la première dose. Les participants ayant déjà reçu 2 doses ou plus de PPSV23 ont présenté une réponse immunitaire similaire à celle des participants ayant déjà reçu une seule dose.

3.7. Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

Dans l’étude 6115A1-3003 (B1851022), 190 participants âgés de 18 ans et plus ayant subi une GCSH allogénique ont été recrutés pour recevoir 3 doses de Prevenar 13 avec un intervalle d’au moins 1 mois entre les doses. La première dose a été administrée entre 3 et 6 mois après la GCSH. Une quatrième dose (de rappel) de Prevenar 13 a été administrée 6 mois après l’administration de la troisième dose. Conformément aux recommandations générales, une dose unique de PPSV23 a été administrée 1 mois après l’administration de la quatrième dose de Prevenar 13. Les réponses immunitaires, mesurées par les MGC d’IgG, ont été évaluées chez 130 à 159 participants évaluables environ 1 mois après la vaccination. Prevenar 13 a provoqué une augmentation des taux d’anticorps après chaque dose. Les réponses immunitaires après l’administration de la quatrième dose de Prevenar 13 étaient significativement plus élevées pour tous les sérotypes par rapport à celles de la troisième dose.

Cette étude a démontré que 4 doses de Prevenar 13 provoquaient des concentrations sériques d’IgG similaires à celles induites par une dose unique chez des participants sains du même groupe d’âge.

4. Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Apexxnar dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la condition de prévention de la maladie causée par Streptococcus pneumoniae (voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Conservation

Durée de conservation : 24 mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur, horizontalement, afin de réduire le temps de remise en suspension.

Ne pas congeler. Éliminer le vaccin s’il a été congelé.

D’un point de vue microbiologique, une fois sorti du réfrigérateur, le vaccin doit être utilisé immédiatement.

Les données de stabilité indiquent que le vaccin est stable pendant 96 heures lorsqu’il est conservé à des températures comprises entre 8 °C et 25 °C ou pendant 72 heures lorsqu’il est conservé à des températures comprises entre 0 °C et 2 °C. À la fin de ces périodes, Apexxnar doit être utilisé ou éliminé. Ces données sont destinées à guider les professionnels de la santé en cas d’excursion de température temporaire uniquement.

Manipulation

Pendant la conservation, un dépôt de couleur blanche et un surnageant clair peuvent être observés dans la seringue préremplie contenant la suspension. Les seringues préremplies doivent être conservées horizontalement afin de réduire le temps de remise en suspension.

Préparation à l’administration

Étape 1. Remise en suspension du vaccin Tenir la seringue préremplie horizontalement entre le pouce et l’index et agiter vigoureusement jusqu’à ce que le contenu de la seringue devienne une suspension blanche homogène. Ne pas utiliser le vaccin s’il ne peut pas être remis en suspension.
Étape 2. Inspection visuelle Inspecter visuellement le vaccin pour vérifier l’absence de grosses particules et de décoloration avant l’administration. Ne pas utiliser si de grosses particules ou une décoloration sont détectées. Si le vaccin n’est pas une suspension blanche homogène, répéter les étapes 1 et 2.
Étape 3. Retrait du capuchon de la seringue Retirer le capuchon de la seringue de l’adaptateur Luer lock en tournant lentement le capuchon dans le sens inverse des aiguilles d’une montre tout en tenant l’adaptateur Luer lock. Remarque : veiller à ce que la tige de piston étendu ne soit pas enfoncée lors du retrait du capuchon de la seringue.
Étape 4. Fixation d’une aiguille stérile Fixer une aiguille adaptée à l’administration intramusculaire à la seringue préremplie en tenant l’adaptateur Luer lock et en tournant l’aiguille dans le sens des aiguilles d’une montre.

En l’absence d’études de compatibilité, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination électronique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Autres informations

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité après administrations répétées et des fonctions de la reproduction et du développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Résumé à l'intention du public

https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/apexxnar-epar-medicine-overview_en.pdf