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Description

Vaccin contre le zona

Classe

Vivant

Forme et présentation

Poudre et solvant pour suspension injectable. 

Avant reconstitution, la poudre est compacte et cristalline, blanche à blanc cassé et le solvant est un liquide clair, incolore.

Composition

1. Composition antigénique

Après reconstitution, 1 dose (0,65 ml) contient : 

Virus varicelle-zona*, souche Oka/Merck, (vivant, atténué) - Pas moins de 19.400 UFP** 

* produit sur cellules diploïdes humaines (MRC-5) 

** UFP = Unités formant plages

2. Excipients

Poudre 

  • Saccharose 
  • Gélatine hydrolysée 
  • Chlorure de sodium 
  • Phosphate de potassium dihydrogéné 
  • Chlorure de potassium
  • L-Glutamate monosodique 
  • Phosphate de sodium anhydre  
  • Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) 
  • Néomycine (traces)
  • Urée 

Solvant 

  • Eau pour préparations injectables.

Indications

ZOSTAVAX est indiqué pour la prévention du zona et des douleurs post-zostériennes (NPZ). 

ZOSTAVAX est indiqué pour la vaccination des sujets de 50 ans et plus.

Nouveau ! Vaccin remboursé par l'assurance maladie pour la vaccination contre le zona des adultes âgés de 65 ans à 79 ans avec un schéma vaccinal à une dose (arrêté du 5 juin 2015).

Posologie

Les sujets doivent recevoir une dose (0.65 mL).

La nécessité d’une dose de rappel n’est pas connue. Voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" du RCP. 

Voir la rubrique "Précautions particulières d’élimination et manipulation" du RCP pour les instructions de préparation.

Population pédiatrique : La tolérance et l'efficacité de Zostavax chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Zostavax chez les enfants et adolescents pour la prévention primaire de la varicelle.

Mode d'administration

Nouveau (02/02/2016) : possibilité d'administrer ce vaccin par voie IM.

Le vaccin peut être injecté par voie sous-cutanée (SC) ou par voie intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïdienne ( voir rubriques "effets indésirables" et "propriétés pharmacodynamiques).

Le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée chez les patients ayant une thrombocytopénie sévère ou un trouble de la coagulation ( voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Le vaccin ne doit en aucun cas être injecté par voie intravasculaire.

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament, voir rubrique "Manipulations".

Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique "Manipulations".

Contre-indications

  • Antécédents d'hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients ou aux résidus présents à l’état de traces, comme la néomycine (voir rubriques "Mises en garde spéciales et précautions d’emploi" du RCP et la rubrique "Composition").  
  • Immunodéficience primaire ou acquise due à des maladies comme : les leucémies aiguës et chroniques, les lymphomes, les autres affections de la moelle osseuse ou du système lymphatique, l’immunodéficience due au VIH/SIDA ; les déficits de l’immunité cellulaire. 
  • Traitement immunosuppresseur (y compris les fortes doses de corticostéroïdes) ; cependant, ZOSTAVAX n’est pas contre-indiqué chez les sujets recevant des corticostéroïdes par voie locale ou en inhalation ou des corticostéroïdes par voie parentérale à faible dose ou chez des patients recevant des corticostéroïdes en traitement substitutif, comme par exemple pour une insuffisance surrénale.
  • Tuberculose active non traitée. 
  • Grossesse (voir rubriques "Mises en garde spéciales et précautions d’emploi", "Grossesse" et "Allaitement").

Mises en garde et précautions d'emploi

Un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée dans les rares cas où une réaction anaphylactique/anaphylactoïde surviendrait après l'administration du vaccin, en raison de possibles réactions d’hypersensibilité dues non seulement à la substance active mais aussi aux excipients et aux résidus (ex. : la néomycine) présents à l’état de traces dans le vaccin (voir les rubriques "Contre-indications" et "Composition"). 

L’allergie à la néomycine se traduit généralement par une dermatite de contact. Cependant, un antécédent de dermatite de contact à la néomycine n’est pas une contre-indication aux vaccins à virus vivants.

Ce vaccin doit être administré par voie sous-cutanée chez les sujets ayant une thrombocytopénie sévère ou un trouble de la coagulation, en raison de l'apparitionpossible d'un saignement chez ces sujets suite à une injection par voie intramusculaire.

ZOSTAVAX n’est pas indiqué pour le traitement du zona ou des douleurs post zostériennes (DPZ). 

La vaccination doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë ou d'une infection modérée à sévère.

Comme pour tous les vaccins, la vaccination avec ZOSTAVAX peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés. Voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" du RCP. 

La tolérance et l’efficacité de ZOSTAVAX n’ont pas été établies chez les adultes infectés par le VIH avec ou sans immunodépression avérée (voir la rubrique "Contre-indications"). Cependant, une étude de tolérance et d'immunogénicité de phase 2 chez les adultes infectés par le VIH présentant une fonction immunitaire conservée (nombre de cellules TCD4+ > ou = à 200 cellules/µL) a été réalisée. Voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques.

Transmission

Dans les études cliniques faites avec ZOSTAVAX, aucun cas de transmission du virus vaccinal n’a été rapporté. Cependant, l'expérience acquise suite à la mise sur le marché des vaccins varicelleux suggère que la transmission du virus vaccinal entre des sujets vaccinés développant une éruption de type varicelle et des sujets contact « réceptifs » [par exemple, de jeunes enfants « réceptifs» au Virus Varicelle Zona (VVZ, Varicella Zoster Virus)] peut survenir dans de rares cas. La transmission du virus vaccinal par un individu vacciné contre la varicelle qui ne développe pas d'éruption de type varicelle a été aussi rapportée. Ceci est un risque théorique de la vaccination par ZOSTAVAX. Le risque de transmettre le virus vaccinal atténué à un individu « réceptif » doit être évalué par rapport au risque de développer un zona naturel et de transmettre potentiellement le VVZ sauvage à un contact « réceptif ».

Interactions

ZOSTAVAX peut être administré en même temps que le vaccin grippal inactivé en 2 injections distinctes réalisées en des sites différents (voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). 

ZOSTAVAX ne peut pas être administré en même temps que le vaccin pneumococcique polyosidique comportant 23 valences car au cours d'une étude clinique, leur administration concomitante s'est traduite par une diminution de l'immunogénicité de ZOSTAVAX (voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). 

Il n’y a pas actuellement de données sur l’administration concomitante avec d’autres vaccins.

L’administration concomitante de ZOSTAVAX avec des traitements anti-viraux connus pour être efficaces contre le VZV n’a pas été évaluée.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ZOSTAVAX chez les femmes enceintes. les études traditionnelles non cliniques sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Cependant, l'infection naturelle par le virus varicelle-zona est connu pour avoir parfois des effets néfastes sur le foetus. l'administration de ZOSTAVAX n'est pas recommandé aux femmes enceintes. Dans tous les cas, la grossesse doit être évitée pendant le mois suivant la vaccination (voir rubrique "Contre-indications").

Fécondité : Zostavax n'a pas été évalué dans des études de fécondité.

Allaitement

On ne sait pas si le Virus Varicelle Zona est excrété dans le lait maternel. Un risquepour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. la décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit de ne pas administrer ZOSTAVAX, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice de la vaccination pour la femme.

Effets indésirables

1. Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques ont été des réactions au site d'injection. Les effets indésirables systémiques les plus fréquents ont été des céphalées et des douleurs des extrémités. La plupart de ces effets indésirables locaux et systémiques ont été signalés comme étant de faible intensité. Les effets indésirables graves liés au vaccin ont été rapportés chez 0.01% des sujets vaccinés par ZOSTAVAX et des sujets ayant reçu le placebo.

Des données provenant d'une étude clinique (n=368) ont démontré que l'actuelle formulation réfrigérée possède un profil de tolérance comparable à celui de la formulation congelée.

2. Résumé tabulé des événements indésirables

Lors des essais cliniques, la tolérance générale de ZOSTAVAX a été évaluée chez plus de 57 000 adultes vaccinés avec ZOSTAVAX.

Le tableau 1 présente les réactions locales au site d’injection du vaccin et les effets indésirables généraux rapportés avec une fréquence significativement plus élevée dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo dans les 42 jours suivants la vaccination dans l'étude d'efficacité et de tolérance de ZOSTAVAX (ZEST : ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial) et dans le sous-groupe de surveillance des évènements indésirables de l'étude de prévention du zona (SPS : Shingles Prevention Study).

Les autres effets indésirables, rapportés spontanément par la surveillance post-commercialisation, sont également dans le tableau . Comme ces évènements sont rapportés de façon volontaire à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir un lien de cause à effet avec la vaccination. Par conséquent, les fréquences de ces effets indésirables ont été estimées sur la base des effets indésirables rapportés dans les études SPS et ZEST (indépendamment du lien de causalité attribué par l'investigateur).

Les effets indésirables sont classés par fréquence en utilisant la convention suivante :

  • Très fréquent (≥ 1/10)
  • Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
  • Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
  • Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
  • Très rare (< 1/10 000)

Tableau 1 : Evénements indésirables rapportés pendant les études cliniques et après commercialisation

 Classe d'Organes - Système  MedDRA  Dénomination des effets indésirables  Fréquence
 Infections et infestations  Varicelle, Herpes zona (souche vaccinale)  Très rare
 Affections hématologiques et  du système lymphatique  Lymphadénopathie (cervicale, axillaire)  Peu  fréquent
 Affections du système  immunitaire  Réactions d'hypersensibilité incluant des réactions  anaphylactiques  Rare
 Affections du système  nerveux  Céphalées*  Fréquent
 Affections gastro-intestinales  Nausées  Peu  fréquent
 Affections de la peau et du  tissu sous-cutané  Eruption cutanée  Fréquent
 Affections musculo-  squelettiques et systémiques  Arthralgies, myalgies, douleurs des extrémités*  Fréquent
 Troubles généraux et anomalies au site d'administration 1  Site d'injection : érythème* **, douleur/sensibilité au  toucher* **, à la pression* **, prurit * **, gonflement* **  Très  fréquent
 Troubles généraux et anomalies au site d'administration 2  Site d'injection : induration*, hématome*, chaleur *,  éruption cutanée, fièvre  Fréquent
 Troubles généraux et anomalies au site d'administration 3  Urticaire au site d'injection  Rare

* Expérience issue des études cliniques.

** Effets indésirables rapportés dans les 5 jours suivant la vaccination

3. Description des effets indésirables rapportés

Réaction au site d'injection

Les effets indésirables au site d'injection liés à la vaccination étaient significativement plus fréquents chez les sukets vaccinés par ZOSTAVAX que chez les sujets ayant reçu le placebo. Dans l'étude SPS, l'incidence globale des effets indésirables au site d'injection liés au vaccin étaient de 48 % pour ZOSTAVAX et de 17 % pour le placebo chez les sujets de 60 ans et plus.

Dans l'étude ZEST, l’incidence globale des effets indésirables au site d'injection liés au vaccin était de 63,9% pour ZOSTAVAX et de 14,4% pour le placebo chez les sujets de 50 à 59 ans. La plupart de ces effets indésirables ont été signalés comme étant de faible intensité.

Dans d'autres études cliniques évaluant ZOSTAVAX chez les sujets de 50 ans ou plus, y compris dans une étude de coadministration avec le vaccin grippal inactivé, un taux plus élevé d'effets indésirables d'intensité légère à modérée au site d'injection a été rapporté chez les sujets âgés de 50 à 59 ans par rapport aux sujets âgés de 60 ans et plus (voir rubrique Pharmacodynamie du RCP).

ZOSTAVAX a été administré soit par voie sous-cutanée (SC) soit par voie intramusculaire (IM) chez des sujets de 50 ans ou plus (voir rubrique Pharmacodynamie). Le profil général de tolérance des voies SC et IM était globalement comparable, mais les effets indésirables au site d'injection étaient significativement moins fréquents dans le groupe IM (34 %) comparé au groupe SC (64 %).

Zona/éruptions de type zona et Varicelle/éruptions de type varicelle dans les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le nombre de zona / éruption de type zona dans les 42 jours suivant la vaccination était faible dans les deux groupes ZOSTAVAX et placebo. La majorité des éruptions cutanées a été classée comme légère à modérée ; aucune complication de ces éruption n'a été observée dans le cadre clinique. La plupart des éruptions rapportées qui étaient VZV positives par analyse PCR a été associée à la souche sauvage VZV.

Dans les études SPS et ZEST, le nombre de sujets ayant signalé un zona / une éruption de type zona était inférieur à 0,2 % pour les groupes ZOSTAVAX et placebo, sans différence significative observée entre les deux groupes. Le nombre de sujets ayant signalé une varicelle / éruption de type varicelle était inférieur à 0,7 % pour les groupes ZOSTAVAX et placebo .

La souche Oka / Merck du VZV n'a été détectée dans aucun des échantillons des études SPS ou ZEST. Le VZV a été détecté dans un des échantillons (0,01%) provenant d'un sujet ayant reçu ZOSTAVAX et ayant signalé une varicelle / éruption de type varicelle ; cependant, la souche du virus (souche sauvage ou souche Oka / Merck) n'a pas pu être déterminée. Dans tous les autres essais cliniques, la souche Oka / Merck a été identifiée par analyse PCR à partir des échantillons de lésions de deux sujets seulement qui ont signalé des éruptions de type varicelle (ayant débuté le jour 8 et le jour 17).

4. Populations particulières

Adultes ayant un antécédent de zona avant la vaccination

ZOSTAVAX a été administré à des sujets de 50 ans ou plus avec un antécédent de zona avant la vaccination (voir la rubrique Pharmacodynamie). Le profil de tolérance a été globalement comparable à celui observé au cours du suivi du Sous-Groupe de surveillance des événements indésirables de la SPS.

Adultes sous traitement d'entretien ou chronique par corticoïdes par voie systémique

Chez les sujets de 60 ans ou plus recevant un traitement d'entretien ou chronique par corticostéroïdes par voie systémique à une dose quotidienne équivalente de 5 à 20 mg de prednisone, depuis au moins 2 semaines avant l'inclusion et poursuivi au moins 6 semaines après la vaccination, le profil de tolérance a été globalement comparable à celui observé au cours du suivi du sous-groupe de surveillance des événements indésirables de l'étude SPS (voir les rubriques Contre-indications et Pharmacodynamie).

Adultes infectés par le VIH ayant une fonction immunitaire conservée

Dans une étude clinique, ZOSTAVAX a été administré à des adultes infectés par le VIH (âgés de 18 ans et plus, nombre de lymphocytes T CD4+> ou égal à 200 cellules/µL) (voir la rubrique Pharmacodynamie). Le profil de tolérance a été globalement similaire à celui observé au cours du suivi du sous-groupe de surveillance des événements indésirables de l'étude SPS.

Les événements indésirables ont été suivis jusqu'à 42 jours après la vaccination et les événements indésirables graves pendant toute la période de l'étude (c'est à dire 180 jours). Parmi les 295 sujets ayant reçu ZOSTAVAX, un cas grave d'éruption maculopapuleuse lié au vaccin a été rapporté le 4ème jour suivant la 1ère dose de ZOSTAVAX (voir la rubrique Contre-indications).

Adultes séronégatifs VVZ

Sur la base de données limitées provenant de deux études cliniques ayant inclus des sujets séronégatifs ou faiblement séropositifs vis-à-vis du VZV (âgés de 30 ans et plus) ayant reçu le vaccin zona vivant atténué, les effets indésirables au site d'injection et les effets systémiques ont été généralement similaires à ceux rapportés par d'autres sujets ayant reçu ZOSTAVAX au cours des essais cliniques, avec 2 sujets sur 27 ayant rapporté une fièvre. Aucun sujet n'a rapporté d'éruption de type varicelle ou zona. Aucun effet indésirable grave lié au vaccin n'a été rapporté.

5. Autres études

Adultes recevant une dose additionnelle / revaccination

Dans une étude clinique, des adultes de 60 ans et plus ont reçu une seconde dose de ZOSTAVAX 42 jours après la première dose (voir la rubrique Pharmacodynamie). La fréquence des effets indésirables liés au vaccin après la seconde dose de ZOSTAVAX a été globalement similaire à celle observée avec la première dose.

Dans une autre étude, ZOSTAVAX a été administré en dose de rappel à des sujets de 70 ans et plus sans antécédent de zona qui avaient reçu une première dose environ 10 ans auparavant et en première dose à des sujets de 70 ans ou plus sans antécédent de zona (voir rubrique Pharmacodynamie). La fréquence des effets indésirables liés au vaccin après la dose de rappel de ZOSTAVAX était généralement semblable à celle observée avec la première dose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V du RCP.

Pharmacodynamie

1. Classe pharmacothérapeutique

Vaccin viral, code ATC: J07BK02.

2. Mécanisme d’action 

Toute personne ayant été infectée par le VZVVZ, y compris celle n’ayant pas d’antécédent clinique connu de varicelle, est à risque de développer un zona. Ce risque semble lié à une baisse de l’immunité spécifique contre le VZV. ZOSTAVAX a montré qu’il relançait l’immunité spécifique anti-VZV, ce qui semble être le mécanisme par lequel il protège du zona et de ses complications (voir Immunogénicité). 

3. Evaluation de l’efficacité clinique de ZOSTAVAX : Etude de Prévention du Zona (EPZ) chez les sujets de 60 ans et plus

Comparé au placebo, ZOSTAVAX a réduit de façon significative le risque de développer un zona et des douleurs post-zostériennes. De plus, ZOSTAVAX a réduit de façon significative les douleurs associées au zona telles que mesurées par le score de Sévérité des Douleurs associées au Zona (score SDZ) (voir les résultats et les définitions dans le tableau 1). 

Tableau 1 : Efficacité de ZOSTAVAX par rapport au placebo dans l’Etude de Prévention du Zona 

Critère Efficacité du vaccin*
(IC à 95%)
Incidence du zona 51 %
(44 à 58 %)
Fréquence des DPZ** 67 %
(48 à 79 %)
Score DPZ*** 61 % (51 à 69 %)

* Efficacité du vaccin = réduction relative des paramètres mesurés dans le groupe vacciné par rapport au groupe placebo. 

** Douleurs associées au zona cliniquement significatives persistant ou apparaissant au moins 90 jours après le début de l’éruption 

*** Le score de Sévérité des Douleurs associées au Zona (SDZ) combine la fréquence, la gravité et la durée des douleurs aiguës et chroniques associées au zona sur une période de suivi de 6 mois. 

L’Etude de Prévention du Zona (EPZ) est un essai clinique en double aveugle contrôlé contre placebo qui a inclus 38 546 sujets âgés de 60 ans ou plus, randomisés pour recevoir une dose de ZOSTAVAX (n=19 270), ou de placebo (n=19 276). 

ZOSTAVAX a diminué de façon significative l’incidence du zona par rapport au placebo (315 [5,4/1000 personnes-année] contre 642 cas [11,1/1000 personnes-année], respectivement; p<0,001). L’efficacité protectrice de ZOSTAVAX contre le zona était de 51 % (IC à 95% : 44 à 58 %). ZOSTAVAX a réduit l’incidence du zona de 64 % (IC à 95% : 56 à 71 %) chez les sujets âgés de 60 à 69 ans et de 38 % (IC à 95% : 25 à 48 %) chez les sujets de plus de 70 ans. 

Dans la SPS, la réduction des cas de zona a été constatée dans presque tous les dermatomes. Des cas de zona ophtalmique sont survenus chez 35 sujets vaccinés par ZOSTAVAX contre 69 chez les sujets ayant reçu un placebo. Une altération de la vision est survenue chez 2 vaccinés par ZOSTAVAX contre 9 chez les sujets ayant reçu un placebo. 

ZOSTAVAX a diminué l’incidence des DPZ dans le groupe vacciné par rapport au groupe placebo (27 cas [0,5/1000 personnes-année] contre 80 cas [1,4/1000 personnes-année]; p<0,001). Dans cet essai, les DPZ étaient définies comme des douleurs associées au zona cliniquement significatives persistant ou apparaissant au moins 90 jours après le début de l’éruption. L’efficacité de ZOSTAVAX dans la prévention des DPZ était de 67 % (IC à 95 % : 48 à 79%). Si on considère seulement les sujets ayant présenté un zona, une diminution du risque de développer des DPZ par la suite a été observée. Dans le groupe vacciné, le risque de développer des DPZ après un zona était de 9% (27/135) contre 13% dans le groupe placebo (80/642). Cette diminution était plus importante pour les sujets de plus de 70 ans, chez qui le risque de développer des DPZ suite à un zona a été réduit à 10% dans le groupe vacciné contre 19% dans le groupe placebo.

ZOSTAVAX a réduit le score de Sévérité des Douleurs associées au Zona (SDZ) d’approximativement 61% (IC à 95 % : 51 à 69%) par rapport au placebo. Cette diminution était plus importante dans le groupe d’âge le plus jeune (60-69 ans), avec une efficacité de ZOSTAVAX de 66% sur le score de SDZ contre 55% chez les sujets âgés de 70 ans et plus; cependant cette différence n’était pas statistiquement significative (p=0,266).

4. Prévention des cas de zona avec douleurs intenses dans la population totale de l’étude 

ZOSTAVAX a réduit l’incidence du zona avec douleurs intenses et de longue durée (score de sévérité- durée > 600) de 73 % (IC à 95% : 46 à 87 %) par rapport au placebo (respectivement, 11 cas contre 40).

5. Diminution du score de sévérité-durée des douleurs associées au zona chez les individus vaccinés qui ont présenté un zona 

Il n’y a pas de différence statistiquement significative entre le groupe vacciné et le groupe placebo, pour les douleurs aiguës (douleur d’une durée de 0 à 30 jours). Le score de sévérité-durée des douleurs associées au zona était de 89 (IC à 95% : 82 à 97%) dans le groupe vacciné contre 92 (IC à 95% : 87 à 97%) dans le groupe placebo. L’utilisation globale d’antalgiques était similaire dans les 2 groupes étudiés. 

Chez les sujets vaccinés ayant développé des DPZ, ZOSTAVAX a réduit de façon significative les douleurs chroniques associées aux DPZ par rapport au placebo. Sur la période allant du 90ème jour après l’éruption jusqu’à la fin du suivi, une diminution de 57 % du score de sévérité-durée a été observée (score moyen de 347 pour ZOSTAVAX et de 805 pour le placebo, p=0,016). 

Chez les sujets vaccinés ayant développé un zona, ZOSTAVAX a diminué de façon significative les douleurs aiguës et chroniques associées au zona par rapport au placebo. Sur une période de suivi de 6 mois des douleurs aiguës et chroniques, une diminution de 22% (p=0,008) du score de sévérité-durée a été observée, ainsi qu’une diminution de 52% (IC à 95% : 7 à 74 %) du risque de développer un zona avec des douleurs intenses et de longue durée de 6,2 % à 3,5 %, (score de sévérité-durée >600).

Etude dans un sous groupe de la persistance à court terme de l'efficacité vaccinale (STPS, short terme Persistence Substudy)

La STPS a été initiée pour obtenir des informations complémentaires sur la persistance de l'efficacité du vaccin et conserver un sous groupe de sujets provenant de la SPS pour l'étude de la persistance à long terme de l'efficacité vaccinale (LTPS, long term persistence substudy). La STPS a inclus 7 320 sujets préalablement vaccinés par Zostavax et 6950 sujets ayant recu préalablement un placebo au cours de la SPS. L'âge moyen lors de l'inclusion dans la STPS était de 73,3 ans. Durant la réalisation de l'étude STPS, les sujets qui avaient recu le placebo ont été vaccinés avec Zostavax et ont alors été considérés comme ayant terminé l'étude STPS.

Les analyses d’efficacité vaccinale issues de la STPS sont basées sur des données recueillies essentiellement 4 à 7 ans après la vaccination dans le cadre de la SPS. La médiane de suivi dans la STPS était d'environ 1,2 an (intervalle 1 jour à 2.2 ans). Dans la STPS, il y a eu 84 cas de zona évaluables (8.4/1000 personnes -années) dans le groupe Zostavax et 95 cas évaluables (14/1000 personnes -années ) dans le groupe placebo. L'efficacité vaccinale estimée au cours de la période de suivi de la STPS a été de 40 % (IC95: 18-56 %) pour l'incidence du zona, de 60% (IC95: -10, 87%) pour l'incidence des douleurs post-zostériennes et de 50% (IC95: 14,71 %) pour le score de sévérité du zona (score SDZ).

Etude de la persistance à long terme de l'efficacité vaccinale (LTPS, Long term Persistence substudy).

Après l'achèvement de la STPS, la LTPS a évalué la duré de protection contre le zona, les douleurs post-zostériennes et la sévérité du zona chez un total de 6867 sujets préalablement vaccinés par Zostavax dans le cadre de la SPS. L'âge moyen lors de l'inclusion dans la LTPS était de 74,5 ans. un contrôle placebo concomitant n'était plus disponible dans la LTPS; des données provenant du groupe placebo initial ont été utilisées pour estimer l'efficacité du vaccin.

Les analyses d'efficacité du vaccin de la LTPS sont basées sur des données recueillies essentiellement entre la 7 ème et la 10ème année de suivi après la vaccination dans le cadre de la SPS. La médiane de suivi au cours de la LTPS était d'environ 3,9 ans (intervalle 1 semaine à 4,75 ans). un total de 263 cas évaluables de zona a été signalé parmi 261 patients (10,3 / 1.000 personnes-années) au cours de la LTPS. L'efficacité vaccinale estimée au cours de la période de suivi de la LTPS a été de 21 % (IC95: 11-30 %) pour l'incidence du zona, de 35% (IC95: 9-56 %) pour l'incidence des douleurs post-zostériennes et de 37 % (IC95 : 24-46 %) pour le score de la sévérité du zona.

6. "Etude d'efficacité et de tolérance de ZOSTAVAX" (ZEST, ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial) chez les sujets de 50 à 59 ans

L'étude d'efficacité et de tolérance ZOSTAVAX était un essai contrôlé en double aveugle contre placebo, dans lequel 22 439 sujets âgés de 50 à 59 ans ont été randomisés pour recevoir une dose unique de ZOSTAVAX (n=11 211) ou de placebo (n=11 228) et ont été suivis pour la survenue d'un zona pendant une période médiane de 1,3 ans (intervalle de 0 à 2 ans). Tous les cas suspectés de zona ont été évalués par un comité d'évaluation clinique. La validation finale des cas de zona a été faite par une Réaction de Polymérisation en Chaîne (PCR) [86 %], ou, en l'absence de détection de virus a été déterminée par le comité d'évaluation clinique [14 %].

ZOSTAVAX a significativement réduit l'incidence du zona comparativement au placebo (30 cas [2,0/1000 personne-année] vs. 99 cas [6,6/1000 personne-année], respectivement; p<0,001). L'efficacité protectrice de ZOSTAVAX a été de 70% (IC à 95% : [54 à 81%]).

7. Immunogénicité de ZOSTAVAX 

Dans l’Etude de Prévention du Zona (SPZ), les réponses immunitaires à la vaccination ont été évaluées dans un sous groupe (N=1395). Six semaines après la vaccination, ZOSTAVAX a induit des réponses immunitaires spécifiques au VZV plus élevées que celles du placebo. Des augmentations, à la fois des taux d’anticorps anti-VZV, mesurés par test immuno-enzymatique (gpELISA) (multiplication par 1,7, Moyenne Géométrique des Titres [MGT] de 479 contre 288 unités gpELISA/ml, p<0,001) et de l’activité des cellules T, mesurée par test immuno-enzymatique lié à l’interféron-gamma (IFN- γELISPOT) (multiplication par 2.2, Moyenne Géométrique des Comptes [MGC] de 70 contre 32 cellules formant-spot par million de cellules sanguines mononucléées périphériques p<0,001) ont été observées. Quatre semaines après vaccination, l'immunogénicité induite par ZOSTAVAX dans sa formulation réfrigérée actuelle, est apparue similaire à l'immunogénicité induite par ZOSTAVAX dans sa précédente formulation congelée. 

Dans l'étude d'efficacité et de tolérance de ZOSTAVAX (ZEST, ZOSTAVAX Efficacy ans Safety Trial), les réponses immunitaires à la vaccination ont été évaluées dans un sous groupe randomisé correspondant à 10 % (n=1 136 pour ZOSTAVAX et n=1 133 pour le placebo) des sujets inclus dans ZEST. Six semaines après la vaccination, ZOSTAVAX a induit comparativement au placebo des réponses immunitaires spécifiques au VZV plus élevées. Des élévations des taux d’anticorps anti- VZV, mesurés par test immuno-enzymatique (gpELISA) ont été observées (multiplication par 2,3 (IC 95 % : [2,2 ; 2,4]), Moyenne Géométrique des Titres [MGT] de 664 contre 288 unités gpELISA/mL, p<0,001).

8. Les sujets ayant reçu ZOSTAVAX par voie SC (sous-cutanée) ou IM (intramusculaire)
Dans une étude ouverte, randomisée, contrôlée, ZOSTAVAX a été administré soit par voie SC soit par voie IM à 353 sujets de 50 ans et plus. les sujets présentant une thrombocytopénie sévère ou tout autre trouble de la coagulation étaient exclus. La réponse immunitaire VZV spécifique de ZOSTAVAX 4 semaines après la vaccination était comparable, que la voie d'administration ait été en SC ou IM.

9. Immunogénicité lors d'une administration concomitante 

Dans une étude clinique contrôlée en double aveugle, 762 adultes de 50 ans et plus ont été randomisés pour recevoir une dose de ZOSTAVAX administrée de façon concomitante (n= 382) ou non concomitante (n= 380) avec un vaccin grippal inactivé à virion fragmenté. Quatre semaines après vaccination, la réponse en anticorps aux 2 vaccins était similaire, que les vaccins soient administrés ou non de façon concomitante. 

Dans une étude clinique contrôlée en double aveugle, 473 adultes de 60 ans et plus ont été randomisés pour recevoir une dose de ZOSTAVAX administrée de façon concomitante (n= 237) ou non concomitante (n= 236) avec un vaccin pneumococcique polyosidique comportant 23 valences. Quatre semaines après vaccination, les taux d'anticorps anti-VZV suite à une administration concomitante n'étaient pas similaires aux taux d'anticorps anti-VZV suite à une administration non concomitante (Moyenne Géométrique des Titres [MGT] de 338 contre 484 unités gpELISA/ml, respectivement; rapport des MGT = 0,70 (IC à 95%: [0,61 à 0,80])].Les taux d'anticorps anti-VZV quatre semaines après vaccination ont été multipliés par 1,9 (IC à 95%: [1,7 à 2,1];atteignant l’objectif prédéfini) dans le groupe recevant une administration concomitante contre 3,1 (IC à 95%: [2,8 à 3,5]) dans le groupe recevant une administration non concomitante. Les MGT pour les antigènes du vaccin pneumococcique polyosidique comportant 23 valences étaient similaires entre les deux groupes. Il n'y a pas eu de différence significative du profil de tolérance selon que les vaccins étaient administrés de façon concomitante ou non concomitante, à l'exception des céphalées, des érythèmes et des gonflements au niveau du site d'injection du vaccin pneumococcique, plus fréquents dans le groupe recevant une administration concomitante.

10. Immunogénicité des sujets ayant un antécédent de zona avant la vaccination 

Dans un essai clinique en double aveugle, randomisé, controlé contre placebo, ZOSTAVAX a été administré à 100 sujets de 50 ans et plus avec un antécédent de zona afin d'évaluer l'immunogénicité et la tolérance (voir rubrique 4.8) de ZOSTAVAX. ZOSTAVAX a induit une réponse immunitaire spécifique au VVZ, mesurée par gpELISA 4 semaines après la vaccination, plus élevée que celle du placebo (multiplication par 2,1 (IC à 95%: [1,5 à 2,9]), p<0,001, MGT de 812 contre 393 unités gpELISA/ml). La réponse anticorps au VZV était généralement similaire entre les sujets de 50 à 59 ans et ceux de 60 ans et plus.

11. Immunogénicité des sujets ayant reçu un traitement d'entretien ou chronique par corticostéroïdes

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, ZOSTAVAX a été administré à 206 sujets de 60 ans ou plus recevant un traitement d'entretien ou chronique par corticostéroïdes à une dose quotidienne équivalente à 5 à 20 mg de prednisone, initié au moins 2 semaines avant l'inclusion et poursuivi au moins 6 semaines après la vaccination afin d'évaluer l'immunogénicité et la tolérance de ZOSTAVAX. Comparativement au placebo, ZOSTAVAX induit une augmentation de la Moyenne Géométrique des titres d'anticorps VZV spécifiques (MGT gp ELISA en unités/ml) 6 semaines après la vaccination (respectivement 531, 1 dans le groupe ZOSTAVAX versus 224,3 dans le groupe placebo). La Moyenne Géométrique de la réponse immunitaire après vaccination mesurée par gpELISA était multipliée par 2,3 (IC à 95 %: [2,0 à 2,7]) dans le groupe ZOSTAVAX comparativement à 1,1 fois (IC à 95 %: [1,0 à 1,2]) dans le groupe placebo.

12. Immunogénicité chez les adultes infectés par le VIH avec une fonction immunitaire conservée

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, ZOSTAVAX a été administré à des adultes infectés par le VIH (18ans ou plus;âge médian 49) sous traitement anti-rétroviral approprié avec une fonction immunitaire conservée (nombre de lymphocytes T CD4+>ou égal à 200 cellules/µL). Bien que ZOSTAVAX soit indiqué en une seule dose, un schéma à deux doses a été utilisé. 286 sujets ont reçu deux doses et 9 sujets ont reçu une seule dose. Les réponses en anticorps après administration de doses 1 et 2 étaient similaires (MGT de 534,4 et 530,3gpELISA unités/mL, respectivement). La Moyenne Géométrique des anticorps VZV, mesurée par gpELISA, 6 et 12 semaines par rapport à l'inclusion, était multipliée par 1,78 (IC 95% : 1,64 à1,92) et 1,80 (IC95% : 1,66 à1,95), respectivement, chez les sujets vaccinés (voir rubrique contre-indications en ce qui concerne l’immunodéficience due au VIH/SIDA).

13. Revaccination 

La nécessité d’une revaccination ou le délai pour revacciner par ZOSTAVAX n’ont pas encore été déterminés. 

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 98 adultes âgés de 60 ans ou plus ont reçu une seconde dose de ZOSTAVAX 42 jours après la dose initiale. Le vaccin a été généralement bien toléré. La fréquence des effets indésirables reliés au vaccin après la seconde dose de ZOSTAVAX a été généralement similaire à celle qui a été observée après la première dose.

14. Sujets immunodéficients 

Le vaccin n’a pas été évalué chez les sujets présentant un déficit immunitaire.

Conservation

Durée de conservation : 18 mois

Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité a été démontrée
pendant 30 minutes si conservé à 20°C - 25°C.

Précautions particulières de conservation : à conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Manipulation

Eviter les contacts avec les désinfectants.

Pour reconstituer le vaccin, utiliser le solvant fourni. Après reconstitution, ZOSTAVAX est un liquide légèrement trouble à translucide, de blanc cassé à jaune pâle.

Il est important d'utiliser une seringue et une aiguille stériles, distinctes pour chaque patient afin de prévenir la transmission d'agents infectieux d'un patient à un autre.

Instructions pour la reconstitution

  • Prélever la totalité du contenu du flacon de solvant dans une seringue.
  • Injecter la totalité du solvant dans le flacon du vaccin lyophilisé.
  • Agiter doucement afin de dissoudre complètement.
  • Prélever la totalité du contenu du vaccin reconstitué dans une seringue et injecter.
  • Il est recommandé d'administrer le vaccin immédiatement après reconstitution, afin de
  • minimiser la perte d'activité. Jeter le vaccin reconstitué s'il n'est pas utilisé dans les 30 minutes.
  • Ne pas utiliser le vaccin reconstitué si vous notez des particules étrangère sou si l'apparence du solvant
  • ou du vaccin reconstitué diffère de ce qui est décrit ci-dessus.
  • Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Remboursement

15/10/14 : Avis favorable de la Commission de Transparence (HAS) pour l'inscription de ce vaccin sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées  à l'usage des collectivités dans les indications de l'AMM et pour les populations ciblées par les recommandations du Haut Conseil de santé publique.

Taux de remboursement par l'assurance maladie : 30 % (arrêté du 5 juin 2015).

Résumé à l'intention du public

http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000674/WC500053457.pdf

Prix TTC

127,24 €