Les arboviroses sont des infections virales nombreuses et variées, dont on observe l’inquiétante progression dans le monde. Alors qu’elles ont longtemps été considérées comme des maladies des régions tropicales, la plupart de leurs vecteurs se trouvant alors cantonnés à ces régions, plusieurs d’entre elles pourraient à présent être rencontrées dans les zones tempérées. En France, les départements et territoires des Antilles, du Pacifique et de l’Océan Indien sont confrontés depuis des années à des épidémies d’arboviroses, surtout la dengue, mais aussi chikungunya et Zika. La Guyane est également concernée par la fièvre jaune, présente en Amérique du Sud et Amérique Centrale. Mais des évolutions, dont celles des populations vectorielles et du climat, rendent maintenant possible le développement de foyers de transmission et peut-être d’épidémies en métropole. Les arboviroses qui constituent la menace la plus probable et les facteurs qui contribuent à leur émergence ont été présentés dans une actualité du 25 aout 2023.

Si la plupart des infections dues aux arbovirus sont bénignes et même, le plus souvent, asymptomatiques, il existe des formes invalidantes et des formes graves, pouvant entrainer la mort. Selon le virus, le taux de mortalité va de 1 ou 2% des formes graves (dengue, West Nile) à 30% (fièvre jaune, fièvre hémorragique de Crimée-Congo). Certaines épidémies peuvent progresser très rapidement, comme c’est le cas avec chikungunya, entrainant des incapacités de travail parfois durables, la saturation des structures de santé et la perturbation des services. Il serait donc souhaitable de disposer à l’avance de moyens et de stratégies pour empêcher la transmission et prévenir l’infection, ou de médicaments pour traiter les malades. Cela nécessite des recherches, souvent longues, et bien-sûr des financements.

Un des moyens de prévenir les arboviroses est d’en empêcher la transmission. Cela revient surtout à se protéger des vecteurs, soit en empêchant leur installation, soit en les éliminant, soit en évitant leurs piqûres. Ces mesures sont difficiles à mettre en œuvre et pas toujours efficaces, mais elles sont souvent les seules dont on dispose et des progrès sont sans doute possibles. De nouvelles stratégies pourraient se substituer à l’utilisation systématique d’insecticides non sélectifs, néfastes pour l’environnement et auxquels les moustiques deviennent résistants. Les recherches sont actives dans ce domaine, il n’en sera pas davantage question dans cet article.

L’autre grand moyen de prévention, en principe applicable à toutes les maladies infectieuses, est la vaccination. Alors qu’elle repose toujours sur les mêmes principes (il s’agit d’induire une immunité contre une maladie à l’aide d’une préparation qui ne peut pas la provoquer), on sait que chaque maladie est un cas particulier, et que les stratégies qui ont fonctionné pour les unes ne garantissent pas forcément le succès pour les autres. Ainsi, malgré des recherches très actives et d’importants financements, la mise au point de quelques vaccins très attendus n’a pas abouti. C’est le cas par exemple aujourd’hui pour le sida et l’hépatite C.

Ces différences dans le développement de vaccins se retrouvent avec les arboviroses. Alors que des succès remarquables ont été obtenus contre certaines d’entre elles de façon relativement simple, par les méthodes qualifiées d’empiriques utilisées au début du siècle dernier, d’autres vaccins qui apparaissent pourtant nécessaires se font toujours attendre.

Les vaccins disponibles.

Tous ces vaccins et leurs indications sont présentés sur le site Mesvaccins.net.

1 - Le vaccin contre la fièvre jaune.

Il est souvent cité en exemple. C’est un vaccin vivant qui procure une protection totale contre la maladie chez plus de 90% des personnes après une seule injection. Mis au point en 1937, il utilise une souche atténuée de virus de la fièvre jaune, la souche 17D, obtenue par culture prolongée du virus sauvage sur tissu embryonnaire de souris puis de poulet. Deux souches dérivées, 17DD et 17D-204, conservées et régulièrement contrôlées, servent de souches d’ensemencement des cultures dans les laboratoires qui produisent le vaccin, sous le contrôle de l’OMS. Ce vaccin a constitué un progrès décisif dans la protection contre une maladie redoutable, dont les épidémies ont marqué l’Histoire sur les continents africain et américain. Il n’a toutefois pas permis d’éliminer la maladie, dont le virus circule toujours dans les populations de singes et de moustiques, et il est exigé dans plusieurs pays d’Afrique équatoriale, ainsi qu’en Guyane et au Venezuela. Des pays d’Asie, d’où la fièvre jaune est absente alors que le vecteur Aedes aegypti est présent, exigent également une vaccination à jour pour éviter que le virus ne soit importé et ne permettent le départ d’épidémies. Le vaccin n’est pas obligatoire mais fortement recommandé pour des voyageurs se rendant en Argentine, au Brésil ou en Equateur, où il existe des foyers de fièvre jaune. C’est un vaccin généralement bien toléré, mais de rares cas d’atteinte neurologique (YEL-AND : YELlow fever vaccine – Associated Neurologic Disease) ou viscérale (YEL-AVD : YELlow fever vaccine – Associated Viscerotropic Disease) ont été observés. Ils se produisent essentiellement chez des personnes présentant une défaillance immunitaire, quelle qu’en soit l’origine, le virus atténué provoquant alors une infection généralisée. Le vaccin est donc contrindiqué en cas de déficit immunitaire connu, chez la femme enceinte et l’enfant de moins de 6 mois. Il doit être administré avec prudence et en cas d’absolue nécessité (risque majeur d’exposition) entre 6 et 9 mois ou après 65 ans.

Au XIXe et au début du XXe siècle, des épidémies de fièvre jaune se sont produites dans les ports de Marseille, Brest et Saint-Nazaire, où Ae. aegypti, transporté par les bateaux, pouvait se maintenir durant l’été. Grâce au vaccin, on ne craint plus ces épidémies aujourd’hui, que ce soit en métropole ou dans les DROM-COM, mais la vigilance reste nécessaire.

2 - Les vaccins contre l’encéphalite japonaise.

Le virus de l’encéphalite japonaise (JEV) est apparenté aux virus West Nile et Usutu. Il est présent dans tout le Sud et l’Est de l’Asie, où il est transmis par des moustiques du genre Culex. Il infecte de nombreux oiseaux et des mammifères, dont le cochon et l’Homme. Il est un risque pour les populations locales et pour les voyageurs qui séjournent dans les régions péri-urbaines et rurales des pays touchés, surtout durant les saisons chaudes et humides. L’extension de la maladie semble en relation avec celle de la culture du riz et de l’irrigation qu’elle nécessite. L’infection est souvent bénigne ou asymptomatique, et les adultes sont pour la plupart immunisés. On voit les formes symptomatiques surtout chez les enfants, qui peuvent alors présenter une méningoencéphalite, mortelle dans 30% des cas. Parmi ceux qui survivent, 20 à 30% gardent des séquelles très invalidantes (retard intellectuel, troubles du comportement, paralysies). Il n’y a pas de traitement et la vaccination est la seule mesure de prévention efficace. Plusieurs vaccins sont disponibles, ils peuvent être proposés aux voyageurs en fonction des conditions de leur voyage. Le vaccin Ixiaro® commercialisé en France est composé de virus de l’encéphalite japonaise inactivé (« tué »). Chez l’adulte, la vaccination comporte deux injections de 0,5 mL à 4 semaines d’intervalle. En cas d’exposition prolongée ou répétée au risque d’infection, des injections de rappel sont nécessaires.

Des cas humains importés d’encéphalite japonaise ont été observés dans de nombreux pays, dont les USA, l’Allemagne et la France, et plusieurs espèces animales qui font l’objet d’échanges internationaux (chevaux, porcs) peuvent également transporter le virus. Il semble que les conditions environnementales pour une extension de la maladie, avec foyers autochtones, ne soient pas généralement réunies, mais la vigilance est justifiée (1).

3 - Les vaccins des encéphalites à tiques.

Les vaccins disponibles en France sont préparés à partir de souches occidentales du virus, celles que l’on rencontre dans la plupart des pays européens et auxquelles la probabilité d’exposition est la plus élevée. Les trois vaccins, Encepur®, Ticovac® adultes et Ticovac® enfants, contiennent des virus inactivés et leur efficacité de protection est excellente : elle dépasse 95% après une primovaccination réalisée avec 2 injections. La vaccination complète comporte une 3e dose à administrer dans l’année, ou après 2 semaines selon un calendrier accéléré, lorsque les circonstances l’exigent (voir les fiches correspondantes sur Mesvaccins.fr). La protection apparait durable, mais elle doit être réactivée par des rappels si l’exposition est maintenue. Elle s’étend, au moins partiellement, aux souches de virus rencontrées dans l’Est de l’Europe et en Sibérie, d’occurrence plus rare mais responsables d’infections plus graves.

Les contrindications et effets indésirables des vaccins contre l’encéphalite à tiques sont ceux classiquement rencontrés avec cette classe de vaccins, inactivés, adjuvantés et pouvant contenir des protéines d’œuf.

4 - Le vaccin contre la dengue.

La dengue est l’arbovirose la plus répandue en zone tropicale et elle ne cesse de progresser. C’est aujourd’hui celle qui suscite le plus d’inquiétudes. Avec l’extension de l’un de ses vecteurs, le moustique Aedes albopictus, elle menace à présent les pays situés en zone tempérée. Elle est connue depuis longtemps, et la recherche d’un vaccin a commencé dans la première moitié du XXe siècle. Toutefois, les méthodes disponibles, comme celle qui a permis d’obtenir assez simplement le vaccin contre la fièvre jaune, n’ont pas abouti. L’entreprise se heurtait à plusieurs difficultés spécifiques. La première est qu’il existe non pas un mais quatre virus de la dengue (DENV-1 à DENV-4) qui provoquent la même maladie, mais suffisamment différents pour rendre nécessaires quatre préparations vaccinales. Si le vaccin doit contenir des virus atténués mais encore infectieux, ceux-ci ne doivent plus être transmissibles par des moustiques, au risque de les voir disséminés de façon incontrôlée. D’autre part, on ne connait pas d’animal pouvant être observé en laboratoire qui soit sensible aux virus de la dengue et fasse une maladie semblable à celle de l’Homme. On ne peut donc pas tester l’efficacité d’un candidat vaccin comme on le fait normalement avant de procéder aux premiers essais chez l’Homme. En outre, la dengue se singularise par le fait qu’une deuxième infection, possible lorsque le virus transmis est différent de celui qui a provoqué le premier épisode, peut être plus grave que la première. Au lieu d’être protectrice, l’immunité laissée par la première infection est alors facilitante pour la seconde. On a craint que ce phénomène soit aussi déclenché par la vaccination et pour l’éviter, il a été décidé qu’on devait vacciner avec un vaccin quadrivalent, capable de protéger simultanément contre les quatre virus. Cela pose de nombreux problèmes, allant de la définition de la composition du vaccin pour chaque virus au contrôle de l’équilibre à respecter entre chaque valence pour que l’immunité conférée soit efficace contre les quatre virus. Si cette dernière condition n’était pas respectée, il existerait un risque, au moins théorique, que les individus vaccinés restent exposés à une infection potentiellement grave par l’un des virus. Plusieurs stratégies ont été essayées : on a utilisé des virus inactivés ou atténués, des fractions de ces virus, de l’ADN, pour produire des candidats vaccins testés d’abord individuellement, puis combinés. Ces approches ont échoué, soit parce que l’un des virus présents dans le vaccin restait pathogène, soit parce que la protection contre les quatre virus n’était pas finalement obtenue.

Des efforts de recherche et des investissements très importants devaient être consentis pour faire face à ces difficultés. Ils l’ont été au début des années 2000, lorsqu’il a été compris que la dengue était un frein au développement de plusieurs pays et une menace pour d’autres.

Il a fallu cette prise de conscience de l’importance croissante de la dengue, concernant de plus en plus de pays et provoquant toujours plus de formes graves, et une découverte pour redonner un essor aux recherches. Cette découverte est celle des vaccins recombinants ou chimères construits à partir d’un flavivirus atténué dont on remplace les protéines antigéniques (prM et E) par celles des virus de la dengue. La technique, utilisant le virus 17D du vaccin contre la fièvre jaune et brevetée sous le nom de ChimeriVax™, offre plusieurs avantages. L’innocuité du virus 17D est bien établie, la construction des virus chimères se fait en manipulant directement le génome viral, ce qui permet d’éviter toute dérive génétique des virus introduits dans les vaccins. Après avoir échoué dans la mise au point d’un vaccin construit avec des souches atténuées des quatre virus de la dengue, Sanofi a commencé à utiliser cette technologie en 2006 et lancé les essais d’un candidat vaccin quadrivalent en 2010. Ces essais ont été concluants, le vaccin se montrant initialement sûr et efficace quels que soient l’âge et les antécédents des individus, avec toutefois des différences de niveau de protection selon le virus. En 2015, le vaccin nommé Dengvaxia® a commencé à être autorisé dans certains pays, dont le Brésil, le Mexique, le Salvador et les Philippines. C’est alors qu’il est apparu que des enfants de moins de 9 ans jamais infectés par la dengue auparavant et vaccinés depuis 3 ans lors des essais avaient plus de risque de présenter une dengue grave que des enfants non vaccinés. Les réactions, particulièrement celles des autorités philippines, qui ont considéré le vaccin responsable de la mort de 600 enfants, et de Scott Halstead, depuis toujours défenseur de la théorie de la facilitation de la dengue par l’immunité, ont été violentes. Dengvaxia® est à présent autorisé dans plusieurs pays, mais en France, comme en Europe, il n’est indiqué que chez les personnes âgées de 6 à 45 ans ayant déjà été infectées par un virus de la dengue et vivant en zone d’endémie.

Le laboratoire japonais Takeda a également utilisé des virus chimères pour mettre au point un autre vaccin contre la dengue, mais cette fois, le virus utilisé comme support est un virus dengue 2 atténué. Trois virus recombinants ont été construits pour exprimer les protéines prM et E des virus dengue 1, 3 et 4, et les quatre souches ont été associées dans le vaccin. Cette stratégie offre l’avantage sur celle choisie par Sanofi de présenter tous les antigènes (autres que prM et E) d’un virus dengue, ce qui est censé induire une meilleure protection. Au cours des essais, les investigateurs ont été particulièrement attentifs aux effets du vaccin chez les jeunes enfants (4 ans et plus), qu’ils aient ou non déjà fait une dengue. Ils ont observé une bonne tolérance du vaccin chez tous les individus, enfants et adultes, sans effet de facilitation chez ceux qui n’ont pas été totalement protégés contre l’infection. L’efficacité de protection contre les infections a été de 62% en moyenne, plus faible chez les sujets jamais infectés ; elle a été de 83,6%, toujours en moyenne, contre les infections graves nécessitant une hospitalisation. Cette efficacité était toutefois variable selon le virus, plus faible contre le DENV-3. Le vaccin, nommé QDENGA®, a reçu une AMM pour l’Europe en décembre 2022 (actualité du 13/12/2022), mais Takeda a retiré sa demande d’autorisation aux USA en juillet, n’ayant pu fournir des données complémentaires demandées par la FDA. La réflexion sur les indications possibles de QDENGA® en France est engagée. D’autres vaccins sont en développement et pourraient correspondre à de nouvelles indications à l’avenir (2).

Les vaccins dont on ne dispose pas encore.

Parmi les arboviroses restées longtemps limitées et éloignées dont on ne sait pas se prémunir et qui peuvent à présent menacer notre pays, régions ultramarines et métropole, on ne peut désigner avec certitude toutes celles qui nécessitent une réponse urgente. Toutefois, à ce jour, chikungunya, Zika et West-Nile apparaissent prioritaires.

Un vaccin vivant atténué contre chikungunya a été préparé par l’armée américaine dans les années 1980, mais lorsqu’il a été envisagé de l’utiliser lors de l’épidémie de La Réunion en 2006, il est apparu qu’il n’était plus conforme aux normes de sécurité et son adaptation, confiée à l’INSERM, s’est avérée impossible. Depuis, plusieurs candidats vaccins sont en préparation. L’un des plus avancés est celui du laboratoire Valneva, qui utilise également une souche de virus atténuée (voir actualité du 3 juillet 2023). D’autres candidats vaccins utilisent l’ARNm, ils sont en développement chez Moderna (3) et en Chine (4).

Les recherches sur un vaccin contre Zika ont été très actives en 2015 et 2016. Le 4 mars 2016, un titre de la BBC l’annonçait pour dans quelques mois (Zika vaccine possible “within months”. BBC News, 4 mars 2016). Aucun vaccin n’est pourtant encore commercialisé, et une vingtaine de candidats restent en développement (5), alors que l’épidémie a pour l’instant reflué partout.

Contre le virus West-Nile, il existe des vaccins destinés aux chevaux, mais pas encore à l’Homme. Alors que plusieurs candidats ont été élaborés et testés dans des essais de phase 1 et 2, il n’y a pas eu de poursuite du développement en phase 3 (6). Les raisons évoquées sont la difficulté à concevoir les essais d’efficacité et de sécurité alors que l’infection et les épidémies évoluent de façon très variable et imprévisible, qu’il existe un risque de faciliter chez les vaccinés une infection par un autre arbovirus plus dangereux, et que de grandes campagnes de vaccination n’apparaissent pas justifiées et seraient donc inutilement couteuses.

Dans notre actualité du 25 août, nous avions évoqué le risque d’apparition de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo en France, alors que des cas se produisent en Espagne depuis quelques années. La présence du virus est à présent confirmée, il a été isolé dans des tiques prélevées sur des bovins dans les Pyrénées Orientales début octobre (actualité du 25 octobre). Il n’y a sans doute pas à craindre d’épidémie dans l’immédiat, mais certaines personnes vivant au contact de la nature et des animaux pourraient se trouver exposées. Un vaccin a été produit en Russie et en Bulgarie dans les années 1970, mais on ne dispose pas de données d’efficacité fiables. Depuis, plusieurs autres candidats vaccins ont été mis en développement, utilisant toutes les approches connues : virus inactivé, ADN, sous-unités, pseudoparticules virales, vecteurs viraux, ADN et ARNm. Plusieurs candidats ont produit des résultats encourageants chez l’animal, dont un vaccin ARNm développé en Suède par un consortium « CCHFVaccine » (7). Les premiers essais chez l’Homme d’un vaccin utilisant un adénovirus simien comme vecteur ont commencé à Oxford en septembre (8).

Nous avons indiqué que d’autres arboviroses pourraient à l’avenir présenter un risque d’extension. C’est le cas de la fièvre de la vallée du Rift (RVF) et des encéphalites équines américaines (EEE, WEE, VEE), qui restent pour l’instant limitées aux continents africain et américain, respectivement. Ces infections peuvent être redoutables chez l’Homme, elles le sont également pour de nombreux animaux (ovins, bovins, chevaux), avec un impact économique important. Des vaccins à usage vétérinaire ont été développés. Cependant, malgré des recherches actives (en partie justifiées par le fait que les trois virus des encéphalites, transmissibles par aérosols, sont considérés comme des armes biologiques potentielles), il n’existe toujours pas de vaccin commercialisé pour l’Homme. Plusieurs candidats sont en cours de développement (9, 10).

Alors que, en 2016, on espérait pouvoir disposer rapidement d’un vaccin contre Zika, Alan Barrett, spécialiste américain des flavivirus et des vaccins, remarquait « Mais le chemin vers un vaccin est généralement long et coûteux, pavé de décennies de recherche et de tests pour confirmer son efficacité de protection et sa sécurité ». Le vaccin Zika n’est toujours pas disponible, mais on a vu avec la covid-19 que l’utilisation de l’ARNm pour induire l’immunité pouvait changer la donne en autorisant la conception rapide de produits sûrs et efficaces et leur adaptation éventuelle. Plusieurs des vaccins qui nous font encore défaut pourraient à présent bénéficier de cette approche.

1. A.R.S. Oliveira, Lee W. Cohnstaedt et coll. Perspectives Regarding the Risk of Introduction of the Japanese Encephalitis Virus (JEV) in the United States. Front. Vet. Sci., 07 February 2020. https://doi.org/10.3389/fvets.2020.00048

2. Anti-dengue Vaccines : From Development to Clinical Trials - https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01252/full

3. C.A. Shaw, A. August et coll. A phase 1, randomized, placebo-controlled, dose-ranging study to evaluate the safety and immunogenicity of an mRNA-based chikungunya virus vaccine in healthy adults. Vaccine, 2023 Jun 13;41(26):3898-3906. doi: 10.1016/j.vaccine.2023.04.064.

4. Construction and immunogenicity of an mRNA vaccine against chikungunya virus - https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1129118/full

5. M. Vouga, M.P. Alves et coll. Virus Zika : de la recherche au vaccin. Revue Médicale Suisse. https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2016/revue-medicale-suisse-536/virus-zika-de-la-recherche-au-vaccin

6. Combating West Nile Virus Disease — Time to Revisit Vaccination - https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2301816

7. S. Appelberg, L. John et coll. Nucleoside-Modified mRNA Vaccines Protect IFNAR-/- Mice against Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus Infection. J Virol. 2022 Feb 9;96(3):e0156821. doi: 10.1128/JVI.01568-21.

8. First volunteers receive vaccine for Crimean-Congo haemorrhagic fever in Oxford clinical trial - https://www.ox.ac.uk/news/2023-09-11-first-volunteers-receive-vaccine-crimean-congo-haemorrhagic-fever-oxford-clinical

9. P.K. Kitandwe, P.F. McKay et coll. An Overview of Rift Valley Fever Vaccine Development Strategies – Vaccines, 2022 Nov; 10(11): 1794. doi: 10.3390/vaccines10111794

10. Z.R. Stromberg, W. Fischer et coll. Vaccine Advances against Venezuelan, Eastern, and Western Equine Encephalitis Viruses. Vaccines, 2020 Jun; 8(2): 273. doi: 10.3390/vaccines8020273